Correlación genotipo-fenotipo

La correlación genotipo-fenotipo es el estudio de cómo una variante genética específica se relaciona con las características clínicas resultantes y la gravedad de un trastorno. En las enfermedades monogénicas, se plantea si el conocimiento de la mutación permite predecir el fenotipo, y a menudo es imperfecta debido a que muchos factores modifican el resultado.

Definition

La correlación genotipo-fenotipo es la relación entre un genotipo particular (la variante o combinación de variantes presentes) y el fenotipo (las características clínicas observables), describiendo qué tan bien y de qué manera el genotipo predice las características de la enfermedad.

Scope

Esta entrada describe qué es una correlación genotipo-fenotipo, los factores que la fortalecen o debilitan (como el tipo y la gravedad de la variante, los genes modificadores, la penetrancia y la expresividad), y por qué la misma mutación puede dar lugar a fenotipos diferentes. Es un tema conceptual dentro de los trastornos monogénicos y no constituye una guía clínica.

Core questions

• ¿El conocimiento de la mutación predice las características clínicas?
• ¿Por qué las personas con el mismo genotipo a veces difieren en la gravedad?
• ¿Qué papeles desempeñan la penetrancia, la expresividad y los genes modificadores?
• ¿Cómo el tipo de variante y la función residual moldean el fenotipo?

Key concepts

• Penetrancia y expresividad
• Gravedad de la variante y función residual
• Genes modificadores
• Influencias ambientales y estocásticas
• Límites predictivos del genotipo

Mechanisms

La fuerza de una correlación genotipo-fenotipo depende de cuán directamente la variante determina el fenotipo. Cuando la variante anula o preserva en gran medida la función, la correlación puede ser relativamente predecible; cuando el resultado depende de la actividad residual, los genes modificadores, la penetrancia incompleta o la expresividad variable, el mismo genotipo puede producir una gama de fenotipos. La descripción de Wilkie sobre la dominancia muestra que la clase funcional de una mutación (pérdida de función, dominante negativa, ganancia de función) es un determinante del fenotipo. El análisis genético de la fibrosis quística realizado por Kerem y sus colegas, que caracterizó la variante común de CFTR, se convirtió en un modelo para examinar cómo los alelos específicos se relacionan con las características clínicas, al tiempo que ilustró que la correlación es parcial.

Clinical relevance

El razonamiento genotipo-fenotipo subyace a la interpretación de los hallazgos de variantes y a cómo las bases de datos de enfermedades resumen las consecuencias esperadas de las mutaciones. También explica por qué un diagnóstico molecular no siempre predice el curso de un individuo. Esta es información de contexto descriptiva y no constituye una base para el pronóstico, diagnóstico o tratamiento de ningún individuo.

History

A medida que los genes de enfermedades fueron clonados a finales de los años 80 y en los 90, la atención pasó de identificar el gen a relacionar variantes específicas con características clínicas. El trabajo sobre fibrosis quística de 1989 fue un escenario temprano e influyente para esta cuestión, y la acumulación de observaciones alelo-fenotipo en catálogos como OMIM convirtió la correlación genotipo-fenotipo en un tema recurrente de la genética médica, junto con el creciente reconocimiento de sus límites.

Debates

¿Con qué fiabilidad puede el genotipo predecir el fenotipo en enfermedades monogénicas?

Incluso en trastornos monogénicos clásicos, los genes modificadores, la penetrancia incompleta y la expresividad variable significan que la misma variante puede producir cuadros clínicos diferentes, por lo que el valor predictivo del genotipo es real, pero a menudo parcial.

Key figures

• Lap-Chee Tsui
• Batsheva Kerem
• Andrew Wilkie
• Victor McKusick

Seminal works

• kerem-1989
• wilkie-1994

Frequently asked questions

¿Puede la misma mutación causar diferente gravedad de la enfermedad en distintas personas?

Sí. Los genes modificadores, la penetrancia incompleta, la expresividad variable y los factores ambientales pueden hacer que el mismo genotipo produzca fenotipos diferentes.

¿Por qué es útil la correlación genotipo-fenotipo si es imperfecta?

Aun así, ayuda a interpretar las variantes y a describir las características típicas asociadas con clases de mutaciones, aunque rara vez predice un resultado individual con certeza.