Heterogeneidad alélica en enfermedades genéticas

La heterogeneidad alélica es la situación en la que muchas mutaciones diferentes en el mismo gen pueden causar la misma (o una relacionada) enfermedad. Significa que un solo gen causante de enfermedad puede portar cientos o miles de variantes patogénicas distintas entre los individuos afectados.

Definition

La heterogeneidad alélica es la ocurrencia de múltiples alelos diferentes causantes de enfermedad en un solo locus, de tal manera que diferentes individuos afectados pueden portar distintas mutaciones en el mismo gen y, sin embargo, presentar el mismo trastorno.

Scope

Esta entrada distingue la heterogeneidad alélica (diferentes mutaciones en un gen) de la heterogeneidad de locus (mutaciones en diferentes genes que causan un mismo trastorno), explica por qué surge y señala sus consecuencias para las pruebas y para las relaciones genotipo-fenotipo. Es un tema conceptual dentro de los trastornos monogénicos y no constituye una guía clínica.

Core questions

• ¿Cómo pueden muchas mutaciones diferentes en un gen causar la misma enfermedad?
• ¿En qué se diferencia la heterogeneidad alélica de la heterogeneidad de locus?
• ¿Qué implica la heterogeneidad alélica para la estrategia de pruebas genéticas?
• ¿Cómo complica la correlación genotipo-fenotipo?

Key concepts

• Múltiples alelos patogénicos en un locus
• Variantes comunes versus privadas (raras)
• Heterocigosidad compuesta
• Distinción de la heterogeneidad de locus
• Implicaciones para los métodos de detección de variantes

Mechanisms

Debido a que muchos cambios diferentes en la secuencia de un gen pueden alterar su producto, un solo gen causante de enfermedad suele acumular un amplio espectro de alelos patogénicos en la población, algunos comunes y muchos raros o privados de familias individuales. El análisis genético de la fibrosis quística realizado por Kerem y sus colegas mostró un alelo CFTR frecuente junto con evidencia de variantes adicionales, convirtiéndose en una ilustración estándar de la heterogeneidad alélica. La clase funcional de cada alelo (pérdida de función, dominante-negativo, ganancia de función), según lo enmarcado por Wilkie, ayuda a explicar por qué diferentes alelos en el mismo gen pueden converger en un fenotipo similar o, por el contrario, producir fenotipos distintos. La heterogeneidad alélica también explica la heterocigosidad compuesta, donde un individuo afectado porta dos alelos mutantes diferentes del mismo gen.

Clinical relevance

La heterogeneidad alélica es la razón por la que las pruebas exhaustivas de un gen causante de enfermedad a menudo requieren la secuenciación del gen completo en lugar de verificar una sola variante, y por qué la interpretación de variantes debe considerar muchos cambios posibles. Se describe aquí para explicar la complejidad gen-enfermedad y no es una base para seleccionar pruebas o manejar a ningún individuo.

History

A medida que se secuenciaron los genes causantes de enfermedades a partir de finales de la década de 1980, quedó claro que la mayoría portaba muchas variantes patogénicas distintas en lugar de una única mutación recurrente. La fibrosis quística fue un ejemplo temprano e influyente, y la catalogación de variantes alélicas en recursos como OMIM y bases de datos específicas de locus estableció la heterogeneidad alélica como una característica rutinaria de la enfermedad monogénica.

Key figures

• Lap-Chee Tsui
• Batsheva Kerem
• Victor McKusick
• Andrew Wilkie

Seminal works

• kerem-1989
• wilkie-1994

Frequently asked questions

¿Cuál es la diferencia entre heterogeneidad alélica y de locus?

La heterogeneidad alélica significa que diferentes mutaciones dentro del mismo gen causan la enfermedad; la heterogeneidad de locus significa que mutaciones en diferentes genes causan el mismo trastorno clínico.

¿Por qué es importante la heterogeneidad alélica para las pruebas genéticas?

Si un gen puede portar muchas variantes patogénicas diferentes, buscar una mutación específica puede pasar por alto la causa, por lo que a menudo se debe examinar el gen completo.