Heterogeneidad Genética (Locus)
La heterogeneidad de locus (genética) es la situación en la que mutaciones en diferentes genes pueden causar el mismo trastorno clínico. Por lo tanto, la misma enfermedad reconocible puede ser el resultado de defectos en cualquiera de varios loci distintos, a menudo porque esos genes actúan en una vía o estructura compartida.
Definition
La heterogeneidad de locus (una forma de heterogeneidad genética) es la producción de un trastorno idéntico o clínicamente similar por mutaciones en dos o más loci genéticos diferentes, a diferencia de la heterogeneidad alélica, donde las variantes se encuentran dentro de un solo gen.
Scope
Esta entrada define la heterogeneidad de locus, la contrasta con la heterogeneidad alélica, explica por qué surge de vías biológicas compartidas y señala sus implicaciones para el mapeo y las pruebas genéticas. Es un tema conceptual dentro de los trastornos monogénicos y no constituye una guía clínica.
Core questions
- ¿Cómo pueden las mutaciones en diferentes genes causar la misma enfermedad?
- ¿En qué se diferencia la heterogeneidad de locus de la heterogeneidad alélica?
- ¿Por qué los genes en una vía compartida convergen en un solo fenotipo?
- ¿Qué implica la heterogeneidad de locus para el mapeo y las pruebas genéticas?
Key concepts
- Múltiples genes de enfermedad para un fenotipo
- Vías y complejos biológicos compartidos
- Distinción de la heterogeneidad alélica
- Complicaciones para el mapeo por ligamiento
- Convergencia fenotípica
Mechanisms
Cuando varios productos génicos cooperan en la misma vía, orgánulo o estructura, la interrupción de cualquiera de ellos puede afectar la función compartida y producir un fenotipo similar, lo que da lugar a la heterogeneidad de locus. Esta convergencia explica por qué un único diagnóstico clínico puede corresponder a muchos genes causales. La retinitis pigmentosa, revisada por Hartong y colaboradores, es un ejemplo clásico, con la enfermedad surgiendo de mutaciones en un gran número de genes que afectan la función de los fotorreceptores. Históricamente, la heterogeneidad de locus complicó los esfuerzos para mapear genes de enfermedades mediante ligamiento, porque agrupar familias con el mismo diagnóstico pero diferentes loci causales diluye la señal. El marco de Wilkie sobre el mecanismo de mutación complementa esto al mostrar que las variantes de diferentes genes pueden actuar a través de rutas funcionales comparables.
Clinical relevance
La heterogeneidad de locus explica por qué el diagnóstico de la causa molecular de un trastorno clínicamente definido puede requerir la prueba de muchos genes, a menudo mediante paneles de genes o secuenciación más amplia. Se presenta aquí para explicar la complejidad gen-enfermedad y no es una base para seleccionar pruebas o manejar a ningún individuo.
History
A medida que se mapearon familias con diagnósticos compartidos en las décadas de 1980 y 1990, se hizo evidente que un trastorno clínico podía mapearse en diferentes ubicaciones cromosómicas en distintas familias, estableciendo la heterogeneidad de locus como un fenómeno reconocido. La retinitis pigmentosa se convirtió en un ejemplo prominente a medida que se identificaron múltiples genes causales, y la catalogación de series de fenotipos en OMIM convirtió la heterogeneidad de locus en una consideración estándar en la genética clínica.
Key figures
- Victor McKusick
- Thaddeus Dryja
- Eliot Berson
- Andrew Wilkie
Related topics
Seminal works
- hartong-2006
- wilkie-1994
Frequently asked questions
- ¿En qué se diferencia la heterogeneidad de locus de la heterogeneidad alélica?
- La heterogeneidad de locus significa que diferentes genes causan el mismo trastorno; la heterogeneidad alélica significa que diferentes mutaciones dentro de un mismo gen lo causan.
- ¿Por qué la heterogeneidad de locus dificulta el mapeo genético?
- Si las familias con el mismo diagnóstico tienen en realidad diferentes genes causales, combinarlas en un análisis de ligamiento mezcla las señales de diferentes loci y puede oscurecer la ubicación verdadera.