Metabolismo de Fase II: Reacciones de Conjugación

El metabolismo de Fase II comprende las reacciones de conjugación de la biotransformación de fármacos, en las que un fármaco o su metabolito de Fase I se une covalentemente a una molécula endógena: ácido glucurónico, sulfato, glutatión, un aminoácido o un grupo acetilo o metilo. Estas transferencias, catalizadas por enzimas como las UDP-glucuronosiltransferasas, generalmente producen un producto mucho más hidrosoluble, fácilmente excretable y, por lo general, menos activo. La conjugación es la principal vía del cuerpo para completar la eliminación de muchos fármacos y para desintoxicar intermedios reactivos.

Definition

El metabolismo de Fase II es el conjunto de reacciones de conjugación en las que una enzima transferasa une un grupo polar endógeno (como ácido glucurónico, sulfato, glutatión, acetilo o metilo) a un fármaco o su metabolito de Fase I, produciendo generalmente un conjugado más hidrosoluble, más fácilmente excretable y, por lo general, menos activo.

Scope

El tema abarca las principales vías de conjugación y sus enzimas transferasas —glucuronidación, sulfatación, conjugación con glutatión, acetilación y metilación— y el papel de la conjugación en la desintoxicación y la excreción. Trata la Fase II como un tema químico y farmacológico que típicamente sigue a la funcionalización de Fase I; no es una guía de dosificación clínica.

Core questions

• ¿Qué cambio químico define una reacción de conjugación de Fase II?
• ¿Qué enzimas transferasas llevan a cabo las principales vías de conjugación?
• ¿Por qué la conjugación suele aumentar la hidrosolubilidad y facilitar la excreción?
• ¿Cómo contribuye la conjugación con glutatión a la desintoxicación de metabolitos reactivos?
• ¿Cuándo puede un conjugado retener actividad o contribuir a la toxicidad?

Key concepts

• Reacciones de conjugación
• Glucuronidación (enzimas UGT)
• Sulfatación (sulfotransferasas)
• Conjugación con glutatión (enzimas GST)
• N-acetilación
• Metilación
• Cofactores (UDPGA, PAPS, glutatión)
• Desintoxicación y excreción
• Acil glucurónidos y conjugados reactivos

Mechanisms

En una reacción de conjugación, una enzima transferasa une un grupo endógeno activado a un sitio nucleofílico o electrofílico en el fármaco. La glucuronidación, la vía cuantitativamente dominante, utiliza ácido UDP-glucurónico como cofactor y las UDP-glucuronosiltransferasas (UGT) para añadir un grupo glucuronosilo a funciones hidroxilo, carboxilo, amino o tiol. La sulfatación transfiere un grupo sulfato de PAPS a través de sulfotransferasas; la conjugación con glutatión, catalizada por las glutatión S-transferasas, captura especies electrofílicas y reactivas y es una ruta clave de desintoxicación; la acetilación y la metilación transfieren grupos acetilo y metilo, respectivamente. La mayoría de los conjugados son marcadamente más hidrofílicos y se excretan en la orina o la bilis, aunque ciertos productos —como algunos acil glucurónidos— son químicamente reactivos, lo que demuestra que la conjugación no es invariablemente un paso desintoxicante.

Clinical relevance

La conjugación de Fase II determina la eliminación de muchos fármacos y la depuración segura de metabolitos reactivos de Fase I, y las diferencias genéticas o de desarrollo en las enzimas conjugadoras (por ejemplo, la actividad de UGT) contribuyen a la variabilidad interindividual en el manejo de ciertos fármacos. La vía también es importante porque la conjugación con glutatión defiende contra los metabolitos reactivos. Esta entrada presenta estos mecanismos químicos como conocimiento de referencia y no es una fuente de asesoramiento individualizado sobre dosificación o tratamiento.

Evidence & guidelines

La comprensión de las vías de Fase II se basa en estudios enzimológicos y moleculares de las familias de transferasas, ensayos de conjugación in vitro y datos farmacocinéticos humanos, sintetizados en revisiones y textos sobre el metabolismo de fármacos. Las guías regulatorias sobre metabolismo e interacciones farmacológicas incorporan las vías de conjugación, pero esta entrada temática es una visión general educativa más que un protocolo.

History

La conjugación fue una de las formas más tempranas reconocidas del metabolismo de fármacos: la síntesis de ácido hipúrico a partir de ácido benzoico y glicina en el siglo XIX fue una demostración temprana de una reacción de conjugación. A mediados del siglo XX, la clasificación de R. T. Williams situó la conjugación como Fase II de la biotransformación, y la posterior clonación molecular de las familias de genes de UGT, sulfotransferasa, glutatión S-transferasa y N-acetiltransferasa convirtió el campo en una ciencia enzimológica definida.

Key figures

• Robert H. Tukey
• Christian P. Strassburg
• Bernard Testa
• Grant R. Wilkinson

Seminal works

• tukey-strassburg-2000

Frequently asked questions

¿Por qué el metabolismo de Fase II se denomina a menudo la fase 'sintética'?

Porque la conjugación construye un nuevo enlace covalente entre el fármaco y una molécula endógena, creando un producto más grande y más hidrosoluble, en contraste con la química de funcionalización de la Fase I.

¿La conjugación siempre desintoxica un fármaco?

Generalmente produce un conjugado inactivo y fácilmente excretable, pero algunos conjugados —como ciertos acil glucurónidos— son químicamente reactivos, por lo que la conjugación no es invariablemente un paso desintoxicante.