Sistema del citocromo P450 e interacciones farmacológicas

Las enzimas del citocromo P450 (CYP) son una superfamilia de monooxigenasas que contienen hemo y que catalizan la mayor parte del metabolismo oxidativo de fármacos en el hígado y el intestino humanos. Un número reducido de isoformas —notablemente CYP3A4, CYP2D6, CYP2C9, CYP2C19 y CYP1A2— procesa la mayoría de los fármacos de uso clínico. Dado que muchos fármacos comparten estas enzimas y pueden inhibirlas o inducirlas, el sistema CYP constituye la base mecanicista central de las interacciones farmacológicas metabólicas.

Definition

El sistema del citocromo P450 es una superfamilia de enzimas monooxigenasas de hemo-tiolato que oxidan fármacos y otros xenobióticos utilizando oxígeno molecular y NADPH; el uso compartido, la inhibición y la inducción de sus isoformas subyacen a la mayoría de las interacciones farmacológicas metabólicas.

Scope

Este tema abarca la estructura y el ciclo catalítico de las enzimas del citocromo P450, las principales isoformas humanas metabolizadoras de fármacos y su nomenclatura, así como los mecanismos de inhibición e inducción del CYP que dan lugar a interacciones farmacológicas. Trata el sistema CYP como un tema químico y farmacológico; describe cómo surgen las interacciones y no es una guía de dosificación clínica.

Core questions

• ¿Cómo oxida una enzima del citocromo P450 un fármaco a nivel molecular?
• ¿Qué isoformas humanas de CYP metabolizan la mayoría de los fármacos de uso clínico?
• ¿Cómo se nombran y organizan las enzimas CYP en familias y subfamilias?
• ¿Cómo causan las interacciones farmacológicas la inhibición y la inducción enzimática?
• ¿Por qué las interacciones mediadas por CYP difieren tanto entre individuos?

Key concepts

• Monooxigenasa de hemo-tiolato
• Ciclo catalítico del CYP
• Isoformas principales (CYP3A4, 2D6, 2C9, 2C19, 1A2)
• Nomenclatura del CYP (familia/subfamilia)
• Inhibición enzimática (reversible y basada en el mecanismo)
• Inducción enzimática
• Interacciones farmacológicas
• Sustratos, inhibidores e inductores

Mechanisms

Cada enzima del citocromo P450 contiene un hierro hemo coordinado por un tiolato de cisteína; en su ciclo catalítico, la enzima une el sustrato, acepta electrones del NADPH a través de la citocromo P450 reductasa, activa el oxígeno molecular e inserta un átomo de oxígeno en el sustrato mientras reduce el otro a agua. El genoma humano codifica muchos genes CYP organizados por identidad de secuencia en familias (compartiendo >40%) y subfamilias (>55%), pero solo un puñado —principalmente CYP3A4, CYP2D6, CYP2C9, CYP2C19 y CYP1A2— son responsables de la mayor parte de la oxidación de fármacos. Las interacciones surgen cuando un fármaco inhibe una isoforma de CYP (competitivamente, o irreversiblemente a través de la inactivación basada en el mecanismo) y, por lo tanto, aumenta la concentración de un sustrato coadministrado, o induce la isoforma (típicamente activando receptores nucleares que aumentan la expresión enzimática) y, por lo tanto, disminuye las concentraciones del sustrato. La magnitud de estos efectos varía con la isoforma, los fármacos implicados y la actividad enzimática individual.

Clinical relevance

El sistema del citocromo P450 explica por qué la combinación de ciertos fármacos puede aumentar o disminuir sustancialmente sus niveles en sangre, razón por la cual los perfiles de sustratos, inhibidores e inductores del CYP se evalúan durante el desarrollo de fármacos y la predicción de interacciones. El conocimiento de las isoformas principales también enmarca cómo las diferencias genéticas y otros factores alteran el metabolismo. Esta entrada describe esos mecanismos como conocimiento de referencia y no proporciona instrucciones individualizadas de dosificación o manejo de interacciones.

Evidence & guidelines

La caracterización de las enzimas CYP se basa en la enzimología, estudios con enzimas recombinantes y microsomas, y estudios de interacción farmacocinética en humanos, con una nomenclatura de genes e isoformas mantenida por un comité permanente. Las guías regulatorias sobre interacciones farmacológicas (por ejemplo, de la FDA de EE. UU. y la EMA) especifican cómo debe estudiarse el potencial de interacción basado en CYP durante el desarrollo, pero esta entrada temática es una descripción general educativa en lugar de un protocolo.

History

El citocromo P450 fue nombrado a principios de la década de 1960 por un pigmento microsomal cuyo complejo de monóxido de carbono absorbe la luz a 450 nm, y su papel como catalizador activador de oxígeno en la oxidación de fármacos se estableció durante la década siguiente. La clonación y secuenciación de genes CYP a partir de la década de 1980 condujo a una nomenclatura sistemática de familias y subfamilias, y el reconocimiento del pequeño conjunto de isoformas humanas dominantes metabolizadoras de fármacos convirtió al sistema en el marco organizativo para predecir interacciones farmacológicas metabólicas.

Key figures

• F. Peter Guengerich
• David R. Nelson
• Daniel W. Nebert
• Jiunn H. Lin

Seminal works

• guengerich-2001
• nelson-2004

Frequently asked questions

¿Por qué CYP3A4 es tan importante para las interacciones farmacológicas?

CYP3A4 es la isoforma de CYP hepática e intestinal más abundante y metaboliza una gran fracción de los fármacos comercializados, por lo que los inhibidores o inductores de CYP3A4 pueden afectar los niveles de muchos medicamentos coadministrados.

¿Cuál es la diferencia entre la inhibición y la inducción enzimática?

La inhibición reduce la actividad de una enzima CYP y tiende a aumentar los niveles del fármaco sustrato, a menudo en cuestión de horas, mientras que la inducción aumenta la cantidad y actividad de la enzima a lo largo de días y tiende a disminuir los niveles del sustrato.