Variación Genética en el Metabolismo de Fármacos

La variación genética en las enzimas metabolizadoras de fármacos —el objeto de estudio de la farmacogenética— explica gran parte de por qué las personas difieren en cómo procesan el mismo fármaco. Los polimorfismos heredados en genes como CYP2D6, CYP2C19, CYP2C9, TPMT y UGT1A1 pueden clasificar a los individuos como metabolizadores lentos, intermedios, extensivos o ultrarrápidos, alterando la concentración del fármaco activo y la probabilidad de un efecto insuficiente o toxicidad. Estas diferencias son hereditarias, varían entre poblaciones y constituyen una base químico-genética para la farmacología individualizada.

Definition

La variación genética en el metabolismo de los fármacos se refiere a las diferencias heredadas (polimorfismos) en los genes que codifican las enzimas metabolizadoras de fármacos que alteran la actividad enzimática, clasificando a los individuos en fenotipos de metabolizadores y contribuyendo a la variabilidad en la exposición y respuesta a los fármacos.

Scope

El tema abarca cómo la variación heredada en los genes de las enzimas metabolizadoras produce fenotipos de metabolizadores distintos, las principales enzimas polimórficas implicadas y cómo esta variación se describe y aplica a través de la farmacogenética. Se aborda la variación genética como un tema químico, genético y farmacológico dentro del metabolismo de los fármacos; no es una guía de dosificación clínica.

Core questions

• ¿Cómo modifican los polimorfismos heredados la actividad de las enzimas metabolizadoras de fármacos?
• ¿Qué significan los fenotipos de metabolizador (lento, intermedio, extensivo, ultrarrápido)?
• ¿Qué enzimas son los objetivos polimórficos más importantes clínicamente?
• ¿Por qué difieren las frecuencias alélicas de los metabolizadores entre poblaciones?
• ¿Cómo traduce la farmacogenética esta variación en conocimiento para el uso de fármacos?

Key concepts

• Farmacogenética
• Polimorfismo genético
• Fenotipos de metabolizador (PM, IM, EM, UM)
• Nomenclatura de alelos de estrella (*)
• Enzimas polimórficas (CYP2D6, CYP2C19, CYP2C9, TPMT, UGT1A1)
• Número de copias génicas y duplicación
• Correlación genotipo-fenotipo
• Diferencias en la frecuencia alélica poblacional

Mechanisms

Las diferencias de secuencia heredadas —variantes de un solo nucleótido, pequeñas inserciones o deleciones, deleciones génicas y duplicaciones génicas— alteran la cantidad o la actividad catalítica de una enzima metabolizadora. Las variantes de pérdida de función reducen o anulan la actividad, produciendo metabolizadores intermedios o lentos en quienes se acumula un fármaco sustrato, mientras que la duplicación génica puede producir metabolizadores ultrarrápidos que eliminan un fármaco más rápido de lo habitual; para los profármacos que requieren activación, la relación se invierte. Los alelos variantes se catalogan con la nomenclatura de estrella (*), y la combinación de los dos alelos heredados predice un fenotipo de metabolizador. Debido a que estos alelos surgieron y se propagaron de manera diferente en las poblaciones humanas, sus frecuencias —y, por lo tanto, las distribuciones típicas de metabolizadores— difieren entre los grupos de ascendencia.

Clinical relevance

La variación genética en el metabolismo ayuda a explicar por qué una exposición estándar a un fármaco puede producir un efecto insuficiente en metabolizadores rápidos o una exposición excesiva y efectos adversos en metabolizadores lentos, y es la base para las pruebas farmacogenéticas y los marcos de dosificación. Esta entrada explica la genética y química subyacentes como conocimiento de referencia; describe cómo la variación influye en el procesamiento de los fármacos y no es una fuente de recomendaciones individualizadas de pruebas o dosificación.

Epidemiology

Las frecuencias alélicas de las principales enzimas metabolizadoras polimórficas varían sustancialmente entre poblaciones: estudios de secuenciación a gran escala demuestran que la distribución de los alelos variantes del citocromo P450, y por lo tanto de los fenotipos de metabolizadores lentos y ultrarrápidos, difiere notablemente entre las regiones del mundo, lo cual es parte de la razón por la que el estado de metabolizador no puede asumirse a partir de una única cifra global.

Evidence & guidelines

La evidencia proviene de estudios de asociación genotipo-fenotipo, estudios de secuenciación poblacional y estudios farmacocinéticos clínicos, sintetizados en recursos farmacogenéticos y marcos de dosificación como los del Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium (CPIC) y el Dutch Pharmacogenetics Working Group. Esas guías traducen el genotipo en orientación de prescripción para los clínicos; la entrada del tema aquí es una visión general educativa en lugar de un protocolo.

History

La farmacogenética surgió en la década de 1950 a partir de observaciones de diferencias heredadas en el procesamiento de fármacos, como la acetilación variable de la isoniazida y la respuesta prolongada a la succinilcolina, lo que llevó al concepto de que los 'errores innatos' del metabolismo moldean la respuesta a los fármacos. El descubrimiento del polimorfismo de debrisoquina/esparteína (CYP2D6) a finales de la década de 1970 y la posterior caracterización molecular de los genes de enzimas polimórficas convirtieron el campo en una ciencia químico-genética definida, que más tarde se amplió a la farmacogenómica a nivel genómico.

Key figures

• William E. Evans
• Mary V. Relling
• Richard M. Weinshilboum
• Magnus Ingelman-Sundberg

Seminal works

• evans-relling-1999
• wang-2011

Frequently asked questions

¿Qué es un 'metabolizador lento'?

Un metabolizador lento hereda dos alelos de función reducida o de pérdida de función de una enzima metabolizadora y, por lo tanto, descompone sus fármacos sustrato lentamente, lo que tiende a aumentar los niveles del fármaco; para los profármacos que necesitan activación, el mismo estado puede, en cambio, reducir el nivel del fármaco activo.

¿Por qué difiere el estado de metabolizador entre poblaciones?

Los alelos variantes que determinan la actividad enzimática surgieron y se propagaron de manera diferente a lo largo de la historia humana, por lo que sus frecuencias —y las distribuciones de metabolizadores resultantes— varían entre los grupos de ascendencia, como demuestran los estudios de secuenciación a escala poblacional.