Mutaciones Genéticas Mitocondriales

Las mutaciones genéticas mitocondriales son cambios en la secuencia del genoma mitocondrial, que van desde sustituciones de una sola base hasta grandes deleciones y reordenamientos. Dado que el ADNmt codifica componentes centrales de la cadena respiratoria productora de energía, tales mutaciones pueden afectar la fosforilación oxidativa y, cuando están presentes por encima de un umbral, causar enfermedades que afectan a tejidos con altas demandas energéticas.

Definition

Las mutaciones genéticas mitocondriales son alteraciones de secuencia heredadas o adquiridas del ADN mitocondrial, incluyendo mutaciones puntuales y deleciones a gran escala, que pueden alterar las funciones codificadoras o reguladoras del genoma y, por lo tanto, afectar el metabolismo energético mitocondrial.

Scope

Este tema examina los tipos de variantes que se encuentran en el ADNmt, las mutaciones puntuales en genes codificadores de proteínas, ARNt y ARNr, y las deleciones a gran escala, tanto simples como múltiples, así como si son heredadas o surgen somáticamente. Explica cómo el tipo de mutación, la ubicación y el nivel de heteroplasmia determinan las consecuencias. Los síndromes clínicos detallados se abordan en las entradas de genética clínica; este tema se mantiene a nivel de la biología de las mutaciones.

Core questions

• ¿Qué tipos de mutaciones ocurren en el ADN mitocondrial?
• ¿Cómo difieren los efectos de las mutaciones puntuales de los de las deleciones a gran escala?
• ¿Por qué las mutaciones en los genes de ARNt son particularmente disruptivas?
• ¿Cómo difieren las mutaciones heredadas del ADNmt de las somáticas?
• ¿Cómo determinan conjuntamente el tipo de mutación, la ubicación y la heteroplasmia la consecuencia?

Key concepts

• Mutaciones puntuales en genes codificadores de proteínas
• Mutaciones en genes de ARNt y ARNr que afectan la traducción mitocondrial
• Deleciones a gran escala, simples y múltiples
• Mutaciones heredadas (línea germinal) versus somáticas (adquiridas)
• Dependencia del efecto de la heteroplasmia y el umbral
• Mayor tasa de mutación del ADNmt que del ADN nuclear
• Acumulación de mutaciones somáticas del ADNmt con la edad

Mechanisms

Las mutaciones afectan al ADNmt de dos maneras generales. Las mutaciones puntuales pueden ocurrir en uno de los 13 genes codificadores de proteínas, alterando una subunidad de la cadena respiratoria, o en un gen de ARNt o ARNr, donde afectan la maquinaria de síntesis de proteínas del propio orgánulo y, por lo tanto, pueden afectar a muchas proteínas a la vez; la identificación en 1988 de una mutación puntual asociada con la neuropatía óptica hereditaria de Leber (Wallace y colaboradores) fue la primera mutación puntual de ADNmt causante de enfermedad descrita. Las deleciones a gran escala eliminan un bloque contiguo de genes; Holt y colaboradores informaron por primera vez sobre deleciones de ADNmt muscular en la miopatía mitocondrial en 1988. Si una mutación produce enfermedad depende de su tipo y posición y, críticamente, del nivel de heteroplasmia, ya que un defecto generalmente solo emerge por encima de un umbral. Algunas mutaciones se heredan maternalmente a través de la línea germinal, mientras que otras son somáticas, surgiendo en los tejidos durante la vida; el ADNmt muta más fácilmente que el ADN nuclear, y las mutaciones somáticas del ADNmt se acumulan con la edad.

Clinical relevance

El espectro de mutaciones del ADNmt subyace a un grupo reconocido de trastornos que afectan el músculo, el cerebro, los ojos, el corazón y otros tejidos, y la interacción del tipo de mutación con la heteroplasmia explica gran parte de su variabilidad. Esta entrada describe la biología de las mutaciones con fines educativos y no proporciona criterios de diagnóstico, pronóstico o recomendaciones de tratamiento para ningún individuo.

Epidemiology

Las revisiones estiman que las mutaciones patogénicas del ADNmt, junto con los defectos de genes nucleares que afectan a las mitocondrias, hacen de los trastornos mitocondriales uno de los grupos más comunes de enfermedades metabólicas hereditarias, en el orden de aproximadamente 1 de cada 5.000 personas, aunque las estimaciones varían según la población y el método de detección.

History

El vínculo entre las mutaciones del ADNmt y las enfermedades humanas se estableció en 1988 mediante dos informes históricos: Holt y colaboradores describieron deleciones a gran escala del ADNmt muscular en pacientes con miopatía mitocondrial, y Wallace y colaboradores identificaron una mutación puntual asociada con la neuropatía óptica hereditaria de Leber. Estos hallazgos abrieron el campo de la medicina mitocondrial, y el catálogo de mutaciones puntuales y deleciones patogénicas ha crecido constantemente desde entonces.

Key figures

• Douglas C. Wallace
• Ian J. Holt
• Anita E. Harding
• Salvatore DiMauro

Seminal works

• holt-1988
• wallace-1988-lhon

Frequently asked questions

¿Qué tipos de mutaciones afectan al ADN mitocondrial?

Varían desde mutaciones puntuales de una sola base, que pueden afectar genes codificadores de proteínas, ARNt o ARNr, hasta deleciones a gran escala que eliminan un bloque de genes; las mutaciones pueden ser heredadas de la madre o surgir somáticamente durante la vida.

¿Por qué la misma mutación puede causar diferentes efectos en distintas personas?

Debido a que el ADNmt es multicopia, la consecuencia depende no solo de la mutación en sí, sino de la proporción de moléculas que la portan (heteroplasmia) y de qué tejidos superan el umbral de disfunción.