Polimorfismos Genéticos en el Metabolismo de Fármacos

Muchas enzimas metabolizadoras de fármacos son genéticamente polimórficas: la variación heredada en sus genes produce enzimas con actividad reducida, ausente, normal o aumentada. Estos polimorfismos —clásicamente en CYP2D6, CYP2C19, tiopurina S-metiltransferasa y las N-acetiltransferasas— clasifican a los individuos en fenotipos metabolizadores y son una fuente genética principal de variabilidad en la exposición y respuesta a los fármacos.

Definition

El polimorfismo genético en el metabolismo de fármacos es una variación heredable en los genes que codifican las enzimas metabolizadoras de fármacos que produce diferencias estables en la actividad enzimática en una población, clasificando a los individuos en fenotipos metabolizadores (por ejemplo, metabolizador lento, intermedio, extenso o ultrarrápido).

Scope

Este tema abarca el concepto de metabolismo polimórfico de fármacos, el marco de fenotipos metabolizadores, las enzimas polimórficas mejor caracterizadas y la traducción de esta variación genética en guías farmacogenéticas. Su propósito es educativo y no ofrece asesoramiento individualizado sobre pruebas o dosificación.

Core questions

• ¿Cómo la variación heredada en las enzimas metabolizadoras produce fenotipos metabolizadores?
• ¿Cuáles enzimas metabolizadoras de fármacos son las más claramente polimórficas?
• ¿Cómo afectan los polimorfismos a la exposición a los fármacos y sus metabolitos activos?
• ¿Cómo se traduce la variación farmacogenética en guías clínicas?

Key concepts

• Fenotipos metabolizadores (lento, intermedio, extenso, ultrarrápido)
• Polimorfismo de CYP2D6 y CYP2C19
• Variación de la tiopurina S-metiltransferasa (TPMT)
• Estado acetilador de N-acetiltransferasa
• Traducción de genotipo a fenotipo
• Formación de metabolitos activos en profármacos
• Guías de dosificación farmacogenética

Mechanisms

Los polimorfismos en los genes metabolizadores de fármacos —incluyendo deleciones génicas, variantes inactivadoras y duplicaciones génicas— alteran la cantidad o función de la enzima codificada, produciendo una distribución de actividad en la población (Evans & Relling, 1999). Para una enzima como CYP2D6, esto da lugar a fenotipos metabolizadores lentos, intermedios, extensos y ultrarrápidos, con diferencias correspondientes en el aclaramiento de sus sustratos (Zanger & Schwab, 2013). La dirección clínica del efecto depende de si el metabolismo inactiva o activa el fármaco: los metabolizadores lentos acumulan un fármaco original que normalmente se inactiva, pero generan poco producto activo a partir de un profármaco que depende de la misma enzima (Evans & McLeod, 2003). Polimorfismos comparables en CYP2C19, tiopurina S-metiltransferasa y las N-acetiltransferasas configuran de manera similar la exposición y la respuesta. Estas relaciones genotipo-fenotipo son la base sobre la cual los grupos de trabajo farmacogenéticos derivan recomendaciones específicas de enzimas (Swen et al., 2011).

Clinical relevance

Los polimorfismos en las enzimas metabolizadoras contribuyen a la variabilidad en la exposición a los fármacos y al riesgo de una respuesta alterada, y son la base para las guías farmacogenéticas. Esta entrada explica los mecanismos genéticos y el marco de fenotipos como material de referencia; no recomienda pruebas ni dosificación para ningún individuo.

Epidemiology

La frecuencia de los fenotipos metabolizadores varía entre poblaciones: por ejemplo, la proporción de metabolizadores lentos o ultrarrápidos en loci como CYP2D6 y CYP2C19 difiere entre grupos ancestrales, razón por la cual las frecuencias alélicas se informan por población en las síntesis farmacogenéticas (Zanger & Schwab, 2013).

Evidence & guidelines

Los grupos de trabajo profesionales de farmacogenética traducen el genotipo en recomendaciones específicas de enzimas; las guías del Grupo de Trabajo de Farmacogenética Holandés son un ejemplo publicado de esta traducción de gen a guía (Swen et al., 2011). Las relaciones genotipo-fenotipo subyacentes y sus consecuencias para la disposición y respuesta están documentadas en revisiones importantes (Evans & Relling, 1999; Evans & McLeod, 2003; Zanger & Schwab, 2013; Wilkinson, 2005).

History

Las diferencias heredables en el metabolismo de los fármacos se reconocieron a mediados del siglo XX a través de rasgos como la acetilación lenta versus rápida de la isoniazida y el polimorfismo de oxidación de la debrisoquina, posteriormente mapeado a CYP2D6. A partir de la década de 1990, estas observaciones se integraron en la farmacogenómica, que replanteó la variación heredada en el metabolismo como un determinante predecible de la disposición y respuesta a los fármacos (Evans & Relling, 1999; Evans & McLeod, 2003), culminando en guías formales de gen a dosis (Swen et al., 2011).

Key figures

• William E. Evans
• Mary V. Relling
• Howard L. McLeod
• Ulrich M. Zanger

Seminal works

• evans-relling-1999
• evans-mcleod-2003
• swen-2011

Frequently asked questions

¿Qué es un metabolizador lento?

Un metabolizador lento posee variantes genéticas que resultan en poca o ninguna actividad funcional de una enzima metabolizadora de fármacos particular, por lo que los fármacos eliminados principalmente por esa enzima tienden a acumularse, mientras que los profármacos que dependen de ella para su activación producen poco fármaco activo.

¿Por qué el mismo polimorfismo aumenta la exposición a un fármaco pero disminuye el efecto de otro?

Depende de si la enzima inactiva o activa el fármaco. La actividad reducida aumenta los niveles de un fármaco que la enzima normalmente inactiva, pero reduce la formación del metabolito activo a partir de un profármaco que la enzima normalmente activa.