Eliminación y aclaramiento de fármacos

La eliminación es la pérdida irreversible de un fármaco del organismo, que se logra mediante la excreción del fármaco inalterado (principalmente por los riñones) y por el metabolismo. El aclaramiento es el parámetro que cuantifica la eliminación: es el volumen de plasma depurado de fármaco por unidad de tiempo y es el único parámetro que determina la exposición total de un fármaco para una dosis determinada.

Definition

El aclaramiento es la constante de proporcionalidad que relaciona la velocidad de eliminación de un fármaco con su concentración plasmática; operacionalmente, es el volumen de plasma del que el fármaco es completamente eliminado por unidad de tiempo, y el aclaramiento corporal total es la suma de los aclaramiento de todos los órganos eliminadores.

Scope

Este tema aborda cómo los fármacos abandonan el organismo — la excreción renal y el metabolismo hepático como rutas principales — y el parámetro de aclaramiento que resume la capacidad de eliminación. Se aborda la aditividad de los aclaramiento orgánicos, el modelo fisiológico del aclaramiento hepático y el papel de la estimación de la función renal. Tiene un carácter conceptual y educativo y no ofrece instrucciones de dosificación.

Core questions

• ¿Por qué vías — renal, hepática y otras — se elimina un fármaco determinado?
• ¿Por qué el aclaramiento, y no la vida media, es el parámetro que controla la exposición en estado estacionario?
• ¿Cómo influyen el flujo sanguíneo de los órganos, el aclaramiento intrínseco y la unión a proteínas en la eliminación hepática?
• ¿Cómo se cuantifica la función renal al razonar sobre fármacos de aclaramiento renal?

Key concepts

• Aclaramiento corporal total (sistémico)
• Aditividad de los aclaramiento orgánicos
• Aclaramiento renal (filtración, secreción, reabsorción)
• Aclaramiento hepático y razón de extracción
• Aclaramiento intrínseco
• Tasa de filtración glomerular y su estimación
• Recirculación enterohepática
• Eliminación limitada por el flujo versus limitada por la capacidad

Mechanisms

El aclaramiento expresa la capacidad global del organismo para eliminar un fármaco y es el único parámetro farmacocinético que controla la exposición total al fármaco a una dosis determinada (Rowland, Benet & Graham, 1973; Toutain & Bousquet-Mélou, 2004). Dado que diferentes órganos eliminan el fármaco en paralelo, el aclaramiento total es la suma de los aclaramiento renal, hepático y de otros órganos. El aclaramiento hepático depende del flujo sanguíneo hepático, la capacidad metabólica intrínseca de las enzimas hepáticas y la fracción no unida del fármaco; para fármacos de alta extracción, está limitado por el flujo sanguíneo y para fármacos de baja extracción, por la actividad enzimática (Wilkinson & Shand, 1975). La eliminación renal combina la filtración glomerular, la secreción tubular activa y la reabsorción, por lo que la estimación de la tasa de filtración glomerular es fundamental para caracterizar los fármacos de aclaramiento renal (Levey et al., 2009). Algunos fármacos y metabolitos se secretan en la bilis, se reabsorben en el intestino y regresan a la circulación — recirculación enterohepática — lo que puede prolongar su persistencia (Roberts et al., 2002).

Clinical relevance

El aclaramiento es el parámetro que vincula la dosificación de mantenimiento con la concentración promedio en estado estacionario, y la función renal o hepática alterada reduce el aclaramiento y aumenta la exposición. Esta entrada explica los determinantes de la eliminación para que dicho razonamiento pueda ser comprendido; describe principios y no constituye una base para ajustar dosis para ningún individuo.

Evidence & guidelines

La estimación de la tasa de filtración glomerular mediante ecuaciones validadas basadas en la creatinina (Levey et al., 2009) sustenta la evaluación de la función renal en el razonamiento farmacocinético y en las guías regulatorias sobre la dosificación en la insuficiencia renal. El modelo fisiológico de aclaramiento (Wilkinson & Shand, 1975) y los conceptos fundamentales de aclaramiento (Rowland et al., 1973) están codificados en las referencias de farmacocinética clínica.

History

El aclaramiento se estableció como el parámetro organizador central de la farmacocinética a principios de la década de 1970 (Rowland, Benet & Graham, 1973), y la dependencia fisiológica del aclaramiento hepático del flujo sanguíneo y la actividad intrínseca se formalizó poco después (Wilkinson & Shand, 1975). En el ámbito renal, sucesivas ecuaciones de estimación para la tasa de filtración glomerular, culminando en la ecuación CKD-EPI (Levey et al., 2009), refinaron cómo se cuantifica la capacidad de eliminación renal.

Key figures

• Malcolm Rowland
• Leslie Z. Benet
• Grant R. Wilkinson
• Andrew S. Levey
• Pierre-Louis Toutain

Seminal works

• rowland-1973
• wilkinson-shand-1975
• levey-2009

Frequently asked questions

¿Por qué se dice que el aclaramiento, y no la vida media, controla la exposición al fármaco?

El aclaramiento relaciona directamente la velocidad de eliminación con la concentración plasmática, por lo que para una velocidad de dosificación determinada, este determina la concentración promedio en estado estacionario y la exposición total. La vida media es un parámetro derivado que depende tanto del aclaramiento como del volumen de distribución.

¿Cuáles son las principales vías de eliminación de fármacos?

Las vías principales son la excreción renal del fármaco inalterado y el metabolismo hepático, con la excreción biliar y otros órganos contribuyendo para algunos fármacos. El aclaramiento corporal total es la suma de los aclaramiento logrados por todos los órganos eliminadores.