Metabolismo y Eliminación Hepática

El hígado es el principal sitio del metabolismo de fármacos, transformando químicamente los fármacos en metabolitos que suelen ser más hidrosolubles y más fácilmente excretables. El metabolismo hepático, junto con la excreción biliar, es responsable de la eliminación de muchos fármacos, y la velocidad a la que el hígado depura un fármaco depende del flujo sanguíneo hepático, la actividad enzimática y la unión a proteínas.

Definition

El metabolismo hepático es la biotransformación enzimática de los fármacos, convencionalmente dividida en reacciones de fase I (funcionalización) y fase II (conjugación); la depuración hepática es el volumen de sangre depurado de fármaco por unidad de tiempo por el hígado, determinado por el flujo sanguíneo hepático, la fracción no unida y la capacidad metabólica intrínseca.

Scope

Este tema abarca las fases de la biotransformación de fármacos, el sistema del citocromo P450, los determinantes de la depuración hepática, la tasa de extracción y los modelos fisiológicos que describen cómo el hígado elimina los fármacos de la sangre. Es una entrada de referencia y educativa y no proporciona consejos sobre dosificación o manejo de interacciones.

Core questions

• ¿Cómo transforma químicamente el hígado los fármacos en formas excretables?
• ¿Qué sistemas enzimáticos llevan a cabo la biotransformación de fármacos?
• ¿Qué determina la rapidez con la que el hígado depura un fármaco determinado?
• ¿En qué se diferencian los fármacos limitados por el flujo y los limitados por la capacidad en su comportamiento de depuración?

Key concepts

• Biotransformación de fase I y fase II
• Enzimas del citocromo P450
• Tasa de extracción hepática
• Depuración intrínseca
• Eliminación limitada por el flujo versus limitada por la capacidad
• Metabolismo de primer paso
• Excreción biliar y recirculación enterohepática

Key theories

Modelo de mezcla completa (equilibrio venoso) de la depuración hepática

Wilkinson y Shand expresaron la depuración hepática como una función del flujo sanguíneo hepático, la fracción no unida y la depuración intrínseca, distinguiendo los fármacos limitados por el flujo (de alta extracción) de los limitados por la capacidad (de baja extracción).

Modelo de dispersión de la eliminación hepática

Roberts y Rowland describieron la eliminación hepática utilizando un modelo de dispersión que representa la distribución de los tiempos de tránsito sanguíneo a través del hígado, ofreciendo una alternativa a los modelos de mezcla completa y de tubos paralelos.

Mechanisms

Los fármacos se metabolizan principalmente mediante reacciones de fase I (oxidación, reducción, hidrólisis), a menudo catalizadas por enzimas del citocromo P450, y reacciones de conjugación de fase II que unen grupos polares para mejorar la excreción. Los metabolitos resultantes se eliminan en la bilis o la orina. La depuración hepática se rige por el flujo sanguíneo hepático, la fracción no unida del fármaco y la depuración intrínseca de las enzimas metabolizadoras; para los fármacos de alta extracción, la depuración se aproxima al flujo sanguíneo y está limitada por el flujo, mientras que para los fármacos de baja extracción, depende de la actividad enzimática y la unión, y está limitada por la capacidad. Los modelos fisiológicos de depuración, incluidas las formulaciones de mezcla completa (well-stirred) y de dispersión, relacionan estos determinantes con la fracción de fármaco eliminada en un solo paso a través del hígado.

Clinical relevance

El metabolismo hepático subyace al efecto de primer paso, a gran parte de la variabilidad en la exposición a fármacos y es la base de muchas interacciones fármaco-fármaco y diferencias farmacogenéticas. Esta entrada resume estos mecanismos con fines de referencia educativa y no es una fuente de consejos sobre dosificación o manejo de interacciones.

Evidence & guidelines

Las agencias reguladoras publican guías técnicas sobre la evaluación del metabolismo de fármacos y las interacciones farmacológicas basadas en el metabolismo; la teoría de depuración subyacente se presenta en textos estándar de farmacocinética.

History

La comprensión fisiológica de la depuración hepática se consolidó en la década de 1970, cuando Wilkinson y Shand expresaron la depuración en términos de flujo sanguíneo, unión y actividad intrínseca, distinguiendo los fármacos limitados por el flujo de los limitados por la capacidad. Trabajos posteriores, incluido el modelo de dispersión de Roberts y Rowland, refinaron cómo se representa el transporte interno del hígado, mientras que la caracterización molecular de las enzimas del citocromo P450 explicó gran parte de la variabilidad en el metabolismo.

Debates

¿Qué modelo fisiológico describe mejor la depuración hepática?

Los modelos de mezcla completa, de tubos paralelos y de dispersión hacen diferentes suposiciones sobre cómo varía la concentración del fármaco a lo largo de los sinusoides hepáticos, y pueden divergir para los fármacos de alta extracción; la elección del modelo sigue siendo una discusión metodológica en farmacocinética.

Key figures

• Grant Wilkinson
• Donald Shand
• Malcolm Rowland
• Michael Roberts

Seminal works

• wilkinson-shand-1975
• roberts-rowland-1986

Frequently asked questions

¿Cuál es la diferencia entre el metabolismo de fase I y fase II?

Las reacciones de fase I introducen o exponen un grupo funcional (por ejemplo, mediante oxidación), a menudo a través de enzimas del citocromo P450, mientras que las reacciones de fase II conjugan el fármaco o metabolito con una molécula polar para hacerlo más hidrosoluble para su excreción.

¿Qué es un fármaco de alta extracción?

Un fármaco de alta extracción es aquel que el hígado elimina de manera muy eficiente en un solo paso, por lo que su depuración hepática se aproxima al flujo sanguíneo hepático y es sensible a los cambios en el flujo más que a la actividad enzimática.