Metabolismo Hepático de Fármacos y Citocromo P450

El hígado es el sitio principal donde los fármacos y otros compuestos extraños se transforman químicamente para su eliminación. Esta biotransformación se divide convencionalmente en reacciones de Fase I —dominadas por la superfamilia del citocromo P450 (CYP)— y reacciones de conjugación de Fase II. Las diferencias en la actividad del CYP, ya sean genéticas, inducidas o inhibidas, constituyen una fuente importante de la variabilidad observada en cómo los individuos responden a un mismo fármaco.

Definition

El metabolismo hepático de fármacos es la biotransformación enzimática de fármacos y xenobióticos por el hígado, predominantemente a través de reacciones de Fase I catalizadas por el citocromo P450 y la posterior conjugación de Fase II, lo que convierte los compuestos lipofílicos en formas más hidrosolubles para su excreción.

Scope

La entrada abarca el esquema de dos fases de la biotransformación, el papel de las enzimas del citocromo P450 (especialmente CYP3A4 y otras isoformas principales), el metabolismo de primer paso y las fuentes de variabilidad interindividual —polimorfismo farmacogenético, inducción e inhibición enzimática, e interacciones fármaco-fármaco. Se trata de una descripción de referencia de la fisiología del metabolismo de fármacos y no proporciona orientación sobre dosificación o prescripción.

Core questions

• ¿Qué distingue la biotransformación de Fase I de la de Fase II?
• ¿Qué isoformas del citocromo P450 manejan la mayor parte del metabolismo de fármacos?
• ¿Cómo la inducción y la inhibición enzimática producen interacciones fármaco-fármaco?
• ¿Por qué los polimorfismos genéticos en las enzimas CYP causan una respuesta variable a los fármacos?

Key concepts

• Fase I (oxidación, reducción, hidrólisis)
• Fase II (conjugación: glucuronidación, sulfatación, acetilación)
• Superfamilia del citocromo P450
• CYP3A4 y otras isoformas principales
• Metabolismo de primer paso (presistémico)
• Inducción e inhibición enzimática
• Polimorfismo farmacogenético
• Interacciones fármaco-fármaco

Mechanisms

Los fármacos lipofílicos se vuelven primero más reactivos mediante reacciones de Fase I —principalmente oxidación catalizada por enzimas del citocromo P450 unidas a la membrana del retículo endoplasmático hepático— y luego se conjugan en Fase II con grupos altamente hidrosolubles para su excreción biliar o renal (Wilkinson, 2005). Un pequeño número de isoformas de CYP, con CYP3A4 metabolizando la mayor parte de los fármacos de uso clínico, son responsables de la mayor parte del metabolismo oxidativo (Guengerich, 1999; Nelson et al., 2004). Dado que los fármacos absorbidos por vía oral atraviesan la pared intestinal y el hígado antes de alcanzar la circulación sistémica, el metabolismo de primer paso puede reducir sustancialmente la fracción de una dosis oral que llega a estar sistémicamente disponible. La actividad del CYP varía entre las personas debido a polimorfismos heredados y es modulada por otros fármacos y alimentos que inducen o inhiben enzimas específicas, lo cual es la base mecanicista de muchas interacciones fármaco-fármaco y de las diferencias farmacogenéticas en la respuesta (Evans & Relling, 1999).

Clinical relevance

La variación en el metabolismo hepático de fármacos ayuda a explicar por qué las exposiciones estándar a los fármacos difieren entre individuos y por qué algunas combinaciones de fármacos interactúan. Comprender qué enzimas metabolizan un fármaco es la base de la farmacogenómica y la predicción de interacciones. Esta entrada describe la fisiología subyacente y no es una fuente de recomendaciones de dosificación o asesoramiento de prescripción individualizado.

Evidence & guidelines

La bioquímica y las implicaciones clínicas del metabolismo hepático de fármacos se describen en revisiones farmacológicas estándar (Wilkinson, 2005; Guengerich, 1999), con la nomenclatura del CYP estandarizada por Nelson y colaboradores (2004) y el marco farmacogenómico articulado por Evans y Relling (1999).

History

El pigmento citocromo P450 fue identificado a finales de los años 1950 y en los 1960 y se resolvió progresivamente en una gran superfamilia de genes, con una nomenclatura estandarizada consolidada por Nelson y colaboradores (2004). El reconocimiento de que los polimorfismos en estas enzimas subyacen a la respuesta variable a los fármacos dio origen al campo de la farmacogenética y, posteriormente, a la farmacogenómica (Evans & Relling, 1999).

Seminal works

• wilkinson-2005
• guengerich-1999
• evans-1999

Frequently asked questions

¿Cuál es la diferencia entre el metabolismo de Fase I y Fase II?

Las reacciones de Fase I (principalmente oxidación catalizada por el citocromo P450) introducen o exponen un grupo químico reactivo, mientras que las reacciones de Fase II unen una molécula hidrosoluble (como el ácido glucurónico o el sulfato) para que el compuesto pueda ser excretado.

¿Por qué el mismo fármaco afecta a las personas de manera diferente?

Las diferencias heredadas en las enzimas metabolizadoras de fármacos, además de la inducción o inhibición de esas enzimas por otros fármacos y alimentos, cambian la velocidad a la que se elimina un fármaco, produciendo diferentes niveles sanguíneos a partir de la misma dosis.