Polimorfismos de transportadores de fármacos

Los transportadores de fármacos son proteínas de membrana que movilizan fármacos y sus metabolitos dentro y fuera de las células, regulando la absorción en el intestino, la captación en el hígado y el riñón, y la eliminación. Las variantes hereditarias en los genes que codifican estos transportadores —pertenecientes principalmente a la familia de eflujo de casete de unión a ATP (ABC) y a la familia de captación de transportadores de solutos (SLC)— modifican la cantidad de fármaco que llega a los tejidos y cómo se elimina, lo que los convierte en una parte importante de la farmacogenómica.

Definition

Los polimorfismos de transportadores de fármacos son variantes de secuencia heredadas en los genes que codifican proteínas de transporte de membrana que transportan fármacos a través de las membranas celulares, las cuales alteran la expresión o función de estos transportadores e influyen así en la absorción, distribución tisular y eliminación de los fármacos.

Scope

Este tema abarca las principales familias de transportadores de fármacos, el papel del transporte de captación y eflujo en la disposición de los fármacos, y los efectos farmacogenómicos de los polimorfismos comunes de los transportadores. Es una descripción de referencia y no proporciona dosificación ni consejos de tratamiento individualizado.

Core questions

• ¿Qué transportadores rigen la captación y el eflujo de un fármaco determinado?
• ¿Cómo los polimorfismos en los genes de los transportadores modifican la exposición a los fármacos?
• ¿Cómo interactúan los transportadores con las enzimas metabolizadoras para configurar la disposición general?

Key concepts

• Transportadores de captación (familia de transportadores de solutos, SLC)
• Transportadores de eflujo (familia de casete de unión a ATP, ABC)
• Eflujo de múltiples fármacos por P-glicoproteína (MDR1/ABCB1)
• Polipéptidos transportadores de aniones orgánicos (OATP, p. ej., OATP1B1/SLCO1B1)
• Control de acceso tisular en intestino, hígado, riñón y barrera hematoencefálica
• Variación genética que altera la expresión o actividad del transportador

Mechanisms

Los transportadores se dividen en dos grandes clases funcionales: transportadores de captación de la familia de transportadores de solutos (SLC) que introducen fármacos en las células, y transportadores de eflujo de la familia de casete de unión a ATP (ABC) que bombean fármacos fuera utilizando ATP (International Transporter Consortium, 2010). La P-glicoproteína, una bomba de eflujo ABC, limita la absorción de fármacos y protege tejidos como el cerebro al extruir una amplia gama de sustratos (Ambudkar et al., 1999). En el lado de la captación, el polipéptido transportador de aniones orgánicos OATP1B1 media la captación hepática de muchos fármacos, y las variantes comunes en su gen reducen esa captación y aumentan las concentraciones plasmáticas de los fármacos afectados (Niemi et al., 2011). Dado que los transportadores y las enzimas metabolizadoras a menudo actúan sobre sustratos superpuestos y en los mismos órganos, los dos sistemas determinan conjuntamente la disposición neta del fármaco (Evans & McLeod, 2003).

Clinical relevance

Los polimorfismos de transportadores ayudan a explicar por qué algunos pacientes presentan una mayor exposición a fármacos o una distribución tisular alterada, contribuyendo a las diferencias en la respuesta y al riesgo de ciertos efectos relacionados con la dosis. Esta entrada presenta los mecanismos como referencia y no constituye una base para decisiones de dosificación individuales.

Epidemiology

Las variantes de transportadores funcionalmente importantes son comunes y difieren en frecuencia entre poblaciones; por ejemplo, la variante SLCO1B1 de función reducida que afecta la captación hepática mediada por OATP1B1 varía en prevalencia según la ascendencia (Niemi et al., 2011).

History

La bomba de eflujo de resistencia a múltiples fármacos P-glicoproteína fue identificada en las décadas de 1970-1980 en el contexto de la resistencia a la quimioterapia contra el cáncer y posteriormente reconocida como un determinante general de la disposición de los fármacos (Ambudkar et al., 1999). A lo largo de la década de 2000, se demostró que los transportadores de captación como los OATP eran genéticamente polimórficos y clínicamente relevantes (Niemi et al., 2011), y el Consorcio Internacional de Transportadores (2010) consolidó el campo al definir los transportadores de mayor importancia para el desarrollo de fármacos.

Key figures

• Mikko Niemi
• Suresh Ambudkar
• Michael Gottesman
• William Evans
• Howard McLeod

Seminal works

• itc-2010
• ambudkar-1999
• niemi-2011

Frequently asked questions

¿Cuál es la diferencia entre los transportadores de captación y los de eflujo?

Los transportadores de captación (principalmente proteínas transportadoras de solutos, SLC) introducen fármacos en las células, mientras que los transportadores de eflujo (principalmente proteínas de casete de unión a ATP, ABC, como la P-glicoproteína) bombean fármacos fuera de las células; juntos controlan la cantidad de fármaco que entra y permanece en los tejidos.

¿Pueden las variantes de los transportadores modificar los niveles de fármacos incluso si el metabolismo es normal?

Sí, un polimorfismo que reduce un transportador de captación o altera una bomba de eflujo puede aumentar o disminuir las concentraciones de fármacos independientemente de cómo se metabolice el fármaco, ya que el transporte y el metabolismo son pasos separados en la disposición.