Metabolismo y Bioactivación de Xenobióticos

El metabolismo de xenobióticos es el procesamiento químico que realiza el cuerpo de sustancias extrañas, transformándolas para que puedan ser eliminadas. La mayor parte del tiempo, esto protege al organismo al convertir los agentes lipofílicos en formas hidrosolubles que se excretan fácilmente. Sin embargo, la misma maquinaria enzimática también puede hacer lo contrario: la bioactivación convierte un compuesto relativamente inerte en un metabolito químicamente reactivo que daña las moléculas celulares. Por lo tanto, el metabolismo tiene un doble filo, y si un agente se desintoxica o se vuelve más tóxico a menudo determina su peligro general.

Definition

El metabolismo de xenobióticos es la biotransformación enzimática de sustancias químicas extrañas en derivados más fácilmente excretables; la bioactivación es el subconjunto de estas reacciones que convierte un compuesto original en un metabolito más químicamente reactivo y potencialmente más tóxico.

Scope

Esta entrada cubre la organización de la biotransformación en reacciones de funcionalización (fase I) y conjugación (fase II), el papel central de las enzimas del citocromo P450, el concepto de bioactivación e intermediarios reactivos, y las defensas celulares y las vías de destoxificación que se les oponen. Trata el metabolismo de xenobióticos como un tema de toxicología mecanicista y no proporciona orientación clínica o de dosificación para ningún agente específico.

Core questions

• ¿Cómo transforma químicamente el cuerpo las sustancias extrañas para su eliminación?
• ¿Qué distingue las reacciones de fase I (funcionalización) de las de fase II (conjugación)?
• ¿Por qué el metabolismo puede aumentar en lugar de disminuir la toxicidad de un agente?
• ¿Cómo dañan los metabolitos reactivos a las células y qué defensas se les oponen?
• ¿Cómo afecta la variación en las enzimas metabólicas a la susceptibilidad a la toxicidad?

Key concepts

• Reacciones de fase I (funcionalización)
• Reacciones de fase II (conjugación)
• Enzimas del citocromo P450
• Bioactivación versus destoxificación
• Metabolitos reactivos
• Unión covalente a macromoléculas
• Glutatión y defensas celulares
• Polimorfismo enzimático y susceptibilidad

Key theories

Bioactivación y la hipótesis del metabolito reactivo

Muchas toxicidades químicas y farmacológicas son iniciadas no por el compuesto original sino por metabolitos reactivos generados durante la biotransformación, que se unen covalentemente a proteínas, ADN o lípidos y desencadenan daño celular o respuestas inmunes.

Mechanisms

La biotransformación se divide convencionalmente en reacciones de fase I, que introducen o exponen grupos funcionales, a menudo por oxidación a través de la familia de enzimas del citocromo P450, y reacciones de fase II, que conjugan el agente o su producto de fase I con moléculas endógenas como el glutatión, el sulfato o el ácido glucurónico para aumentar la solubilidad en agua y promover la excreción. Las enzimas del citocromo P450 son centrales tanto para la destoxificación como para la bioactivación: al oxidar un sustrato, pueden generar un intermediario electrófilo o radical que, en lugar de ser conjugado de forma segura, se une covalentemente a proteínas celulares, ADN o lípidos, iniciando el daño (Guengerich, 2008). Los metabolitos reactivos son un mecanismo reconocido de toxicidad orgánica inducida por fármacos, particularmente en el hígado, donde la exposición a dichos intermediarios es alta, y las defensas celulares como la conjugación con glutatión normalmente los neutralizan hasta que se ven superadas (Williams & Park, 2002; Park et al., 2005). La variación genética y adquirida en las enzimas metabolizadoras altera el equilibrio entre la destoxificación y la bioactivación y ayuda a explicar las diferencias individuales en la susceptibilidad.

Clinical relevance

La comprensión de la bioactivación explica por qué la toxicidad puede depender de cómo se metaboliza un agente en lugar de solo del compuesto original, y por qué la variación metabólica subyace a las diferencias en la susceptibilidad. Apoya la evaluación crítica de la toxicología mecanicista y la evidencia de seguridad de los fármacos; es descriptiva de cómo el metabolismo da forma a la toxicidad y no es una base para el diagnóstico, la dosificación o el tratamiento individual.

Evidence & guidelines

La comprensión mecanicista del sistema del citocromo P450 en la toxicidad química es revisada por Guengerich (2008), y el papel de los metabolitos reactivos en los efectos adversos de los fármacos, especialmente la hepatotoxicidad, es sintetizado por Williams y Park (2002) y Park et al. (2005). Textos de referencia estándar como Casarett and Doull's Toxicology consolidan el marco de las fases I y II y el equilibrio entre destoxificación y bioactivación.

History

El reconocimiento de que el cuerpo transforma químicamente sustancias extrañas data de los primeros estudios de biotransformación, y el descubrimiento y la caracterización de las enzimas del citocromo P450 en el siglo XX revelaron la maquinaria central del metabolismo oxidativo. La comprensión de que estas mismas enzimas pueden generar intermediarios reactivos replanteó muchas toxicidades como productos de la bioactivación en lugar del compuesto original, una visión consolidada en revisiones del citocromo P450 en toxicología química (Guengerich, 2008) y de los metabolitos reactivos en las reacciones adversas a los fármacos (Williams & Park, 2002; Park et al., 2005).

Debates

¿Qué tan predictiva es la formación de metabolitos reactivos para la toxicidad real?

Aunque los metabolitos reactivos están fuertemente implicados en muchas toxicidades, no todos los compuestos que los forman causan daño; se sigue debatiendo cuánto peso debe tener la detección de metabolitos reactivos en la predicción de la toxicidad.

Key figures

• F. Peter Guengerich
• B. Kevin Park
• Dominic P. Williams

Seminal works

• guengerich-2008
• park-2005
• williams-2002

Frequently asked questions

¿Cuál es la diferencia entre destoxificación y bioactivación?

La destoxificación es el metabolismo que hace que una sustancia extraña sea menos dañina y más fácil de excretar, mientras que la bioactivación es el metabolismo que convierte una sustancia en un metabolito más químicamente reactivo y potencialmente más tóxico. Los mismos sistemas enzimáticos pueden hacer ambas cosas, dependiendo de la sustancia química.

¿Por qué son importantes los metabolitos reactivos en toxicología?

Los metabolitos reactivos pueden unirse covalentemente a proteínas celulares, ADN o lípidos y desencadenar lesiones o respuestas inmunes, de modo que la toxicidad puede ser causada por el metabolito en lugar del compuesto original. Este es un mecanismo reconocido de daño orgánico inducido por fármacos, particularmente en el hígado.