Molekulares Tumorprofiling und Stratifizierung
Das molekulare Tumorprofiling und die Stratifizierung sind Zweige der molekularen Pathologie, die einen Krebs anhand seiner genetischen und molekularen Veränderungen charakterisieren und diese Informationen nutzen, um Tumoren in biologisch und klinisch bedeutsame Untergruppen zu klassifizieren. Anstatt sich ausschließlich auf das Ursprungsgewebe und die Morphologie zu verlassen, werden das Genom, das Transkriptom und andere molekulare Schichten eines Tumors ausgelesen, um zu definieren, was ihn antreibt und wie er sich von anderen Krebsarten unterscheidet, die unter dem Mikroskop ähnlich aussehen.
Definition
Das molekulare Tumorprofiling ist der systematische Nachweis somatischer Veränderungen – Mutationen, Kopienzahlveränderungen, strukturelle Rearrangements und andere molekulare Merkmale – in Tumorgewebe oder zirkulierendem Tumormaterial; die molekulare Stratifizierung ist die Verwendung dieser Profile, um Tumoren Untergruppen mit gemeinsamer Biologie, Prognose oder vorhergesagtem Ansprechen zuzuordnen.
Scope
Dieser Bereich führt den Leser in die molekulare Charakterisierung von Tumoren ein: genomisches Profiling und Multigen-Panels, die treibenden Mutationen und Hotspots, die Krebserkrankungen initiieren und aufrechterhalten, Fusionsgene, die aus chromosomalen Rearrangements entstehen, prädiktive Biomarker, die therapeutische Ziele markieren, und genomweite Signaturen wie die Tumormutationslast und die Mikrosatelliteninstabilität. Es handelt sich um eine Referenzübersicht über Konzepte und Evidenz in der molekularen onkologischen Pathologie, nicht um ein Protokoll zur Testung oder Behandlung eines einzelnen Patienten.
Sub-topics
Core questions
- Welche somatischen Veränderungen definieren einen bestimmten Tumor, und welche davon treiben wahrscheinlich sein Wachstum an?
- Wie können histologisch ähnlich aussehende Tumoren in verschiedene molekulare Untergruppen unterteilt werden?
- Welche molekularen Merkmale sagen das Ansprechen oder die Resistenz auf eine spezifische Therapie voraus?
- Wie werden Sequenzvarianten interpretiert und berichtet, damit die Ergebnisse laborübergreifend reproduzierbar sind?
Key concepts
- Somatische versus Keimbahnveränderungen
- Treiber- versus Passagier-Mutationen
- Multigen-Sequenzierungspanels
- Umfassendes genomisches Profiling
- Onkogene Signalwege
- Prädiktive versus prognostische Biomarker
- Varianteninterpretation und gestufte Berichterstattung
- Molekulare Subtypisierung und Stratifizierung
Mechanisms
Krebserkrankungen akkumulieren somatische Veränderungen im gesamten Genom, und nur eine Untergruppe davon – die Treiber – verleiht den selektiven Wachstumsvorteil, der einen Tumor definiert. Profiling-Technologien, insbesondere die massiv parallele (Next-Generation) Sequenzierung, detektieren Punktmutationen, Insertionen und Deletionen, Kopienzahlveränderungen und strukturelle Rearrangements über viele Gene gleichzeitig und zunehmend über ganze Exome oder Genome. Die Analyse großer Kohorten wie The Cancer Genome Atlas hat gezeigt, dass diese Veränderungen auf eine begrenzte Anzahl onkogener Signalwege konvergieren, was die konzeptionelle Grundlage für die Gruppierung diverser Tumoren nach gemeinsamer Biologie und nicht nur nach dem Ursprungsort bildet. Nachgewiesene Varianten werden dann anhand kuratierter Evidenz interpretiert und in Stufen berichtet, die ihre klinische und biologische Signifikanz widerspiegeln.
Clinical relevance
Das molekulare Profiling ist die Grundlage der modernen Praxis, Krebserkrankungen in molekularen Begriffen zu beschreiben, und untermauert einen Großteil der Präzisionsonkologie, wo Untergruppen, die durch spezifische Veränderungen definiert sind, in Bezug auf zielgerichtete Therapien untersucht werden. Als Referenzbereich erklärt es, wie molekulare Evidenz über Tumoren generiert, validiert und klassifiziert wird; es charakterisiert die Biologie und die Struktur der Evidenz und ist selbst keine Quelle für diagnostische oder Behandlungs-Empfehlungen für Einzelpersonen.
Epidemiology
Die umfassende Sequenzierung großer Tumorreihen hat die Prävalenz von Treiber-Veränderungen bei verschiedenen Krebsarten kartiert und gezeigt, dass die meisten soliden Tumoren bei Erwachsenen eine kleine Anzahl von Treiber-Ereignissen vor einem größeren Hintergrund von Passagier-Mutationen aufweisen und dass dieselben Signalwege bei vielen Tumorarten mit unterschiedlichen Frequenzen wiederkehren. Diese Kohortenanalysen liefern das populationsbezogene Bild, vor dessen Hintergrund das Profil eines individuellen Tumors interpretiert wird.
History
Die Tumorcharakterisierung verlagerte sich im späten 20. und frühen 21. Jahrhundert von der Morphologie und Immunhistochemie hin zur molekularen Definition, als die Identifizierung einzelner Onkogene und Tumorsuppressorgene genomweite Studien ermöglichte. Das Aufkommen der massiv parallelen Sequenzierung machte es praktikabel, viele Gene gleichzeitig in Routineproben zu profilieren, und große Konsortialbemühungen katalogisierten die wiederkehrenden Veränderungen und Signalwege des menschlichen Krebses. Berufsverbände erließen anschließend Standards für die Interpretation und Berichterstattung somatischer Varianten, wodurch das molekulare Profiling als definierter Bereich der diagnostischen Pathologie konsolidiert wurde.
Key figures
- Bert Vogelstein
- Kenneth Kinzler
- Victor Velculescu
Related topics
Seminal works
- vogelstein-2013
- sanchezvega-2018
- frampton-2013
Frequently asked questions
- Wie unterscheidet sich die molekulare Stratifizierung von der traditionellen Tumorklassifikation?
- Die traditionelle Klassifikation gruppiert Tumoren hauptsächlich nach Ursprungsgewebe und mikroskopischem Erscheinungsbild, während die molekulare Stratifizierung sie nach den genetischen und molekularen Veränderungen gruppiert, die sie aufweisen, sodass Tumoren, die unter dem Mikroskop ähnlich aussehen, in verschiedene molekulare Untergruppen fallen können, und Tumoren aus verschiedenen Organen eine gemeinsame aufweisen können.
- Was ist der Unterschied zwischen einer Treiber- und einer Passagier-Mutation?
- Eine Treiber-Mutation verleiht einen selektiven Wachstumsvorteil und trägt zur Entwicklung des Krebses bei, während eine Passagier-Mutation im Laufe der Zeit erworben wird, aber selbst das Tumorwachstum nicht fördert; die Unterscheidung zwischen beiden ist ein zentrales Ziel des molekularen Profilings.