Krebs-Treiber-Mutationen und Mutations-Hotspots

Krebs-Treiber-Mutationen sind somatische Veränderungen, die einer Zelle einen selektiven Wachstumsvorteil verleihen und dadurch zur Entwicklung und Progression von Krebs beitragen, im Gegensatz zu den weitaus zahlreicheren Passagier-Mutationen, die sich ansammeln, ohne das Tumorwachstum zu fördern. Viele Treiber treten an spezifischen Positionen innerhalb bestimmter Gene wieder auf – Mutations-Hotspots –, da nur bestimmte Veränderungen ein Onkogen aktivieren oder einen Tumorsuppressor auf eine Weise deaktivieren, die von der Selektion begünstigt wird.

Definition

Eine Treiber-Mutation ist eine somatische Veränderung, die der sie tragenden Zelle einen selektiven Wachstumsvorteil verleiht und zur Karzinogenese beiträgt; ein Mutations-Hotspot ist eine genomische Position oder eine kleine Region, in der aktivierende oder inaktivierende Mutationen in Tumoren mit einer Häufigkeit wiederkehren, die höher ist als zufällig erwartet.

Scope

Dieser Eintrag behandelt das Konzept von Treiber- versus Passagier-Mutationen, die Unterscheidung zwischen Onkogen- und Tumorsuppressor-Veränderungen, warum bestimmte Codons als Hotspots wiederkehren und wie die klonale Struktur mit Treiber-Ereignissen zusammenhängt. Es handelt sich um eine konzeptionelle und methodische Referenz im Rahmen des molekularen Tumorprofilings und befasst sich nicht mit der Behandlung von Tumoren oder Patienten.

Core questions

• Was unterscheidet eine Treiber-Mutation von einer Passagier-Mutation?
• Warum treten bestimmte Codons als Mutations-Hotspots in vielen Tumoren wieder auf?
• Wie unterscheiden sich aktivierende Onkogen-Mutationen von inaktivierenden Tumorsuppressor-Mutationen?
• Wie hängt der klonale Status eines Treibers – Gründungs- versus subklonal – mit der Tumorevolution zusammen?

Key concepts

• Treiber- versus Passagier-Mutation
• Onkogen-Aktivierung
• Tumorsuppressor-Inaktivierung
• Mutations-Hotspot
• Gain-of-Function versus Loss-of-Function
• Klonale und subklonale Treiber
• Selektiver Wachstumsvorteil
• Wiederauftreten in verschiedenen Tumortypen

Mechanisms

Tumoren akkumulieren viele somatische Mutationen, aber nur diejenigen, die die Fitness erhöhen, werden positiv selektiert und klonal expandiert; diese Treiber lassen sich in zwei Hauptklassen einteilen. Aktivierende Mutationen in Onkogenen, wie sie beispielsweise RAS-Gene betreffen, häufen sich oft an spezifischen Codons, da nur bestimmte Aminosäure-Substitutionen das Protein in einen signalaktiven Zustand versetzen – die Grundlage von Hotspots in Onkogenen. Inaktivierende Mutationen in Tumorsuppressorgenen sind hingegen über das Gen verteilt, da viele verschiedene Veränderungen die Funktion aufheben können. Das Wiederauftreten einer Position in unabhängigen Tumoren ist selbst ein statistisches Signal dafür, dass die Veränderung ein Treiber ist. Die klonale Architektur eines Tumors spiegelt die Reihenfolge wider, in der Treiber entstanden sind: Gründungs- (trunkale) Treiber sind in allen Tumorzellen vorhanden, während spätere subklonale Treiber auf Subpopulationen beschränkt sind, eine Struktur, die die Tumorevolution und -heterogenität prägt.

Clinical relevance

Die Identifizierung, welche Veränderungen in einem profilierten Tumor wahrscheinlich Treiber sind, und das Erkennen wiederkehrender Hotspots ist zentral für die Interpretation molekularer Ergebnisse und für die Begründung der Präzisionsonkologie. Dieser Eintrag erläutert die zugrunde liegende Biologie und die entsprechenden Belege; er charakterisiert Konzepte und Erkenntnisse und ist keine Grundlage für diagnostische oder therapeutische Entscheidungen für Einzelpersonen.

Epidemiology

Genomweite Sequenzierungen über viele Krebsarten hinweg haben gezeigt, dass ein typischer solider Tumor bei Erwachsenen nur eine Handvoll Treiber-Mutationen unter einer viel größeren Anzahl von Passagier-Mutationen aufweist und dass sich Treiber in einer relativ kleinen Anzahl von Genen und wiederkehrenden Hotspot-Positionen konzentrieren, die wiederholt in verschiedenen Krebsarten auftreten, oft mit charakteristischen Frequenzen.

History

Die Unterscheidung zwischen Treiber- und Passagier-Mutationen kristallisierte sich heraus, als Krebsgenome in großen Mengen sequenziert wurden und deutlich wurde, dass die meisten somatischen Mutationen biologisch inert sind. Jahrzehntelange Arbeit an einzelnen Onkogenen, beispielhaft an den RAS-Genen, hatte bereits gezeigt, dass sich aktivierende Mutationen an spezifischen Codons häufen, während groß angelegte Studien das Wiederholungsprinzip verallgemeinerten, um Treiber-Gene in verschiedenen Krebsarten zu identifizieren. Neuere Multi-Regionen- und Evolutionsanalysen fügten die Dimension des klonalen Timings hinzu, indem sie Gründungs- von subklonalen Treibern unterschieden.

Debates

Wie sollen Treiber-Mutationen von Passagier-Mutationen unterschieden werden?

Treiber werden aus Wiederauftreten, funktioneller Auswirkung und Selektionssignalen abgeleitet, aber kein einzelnes Kriterium ist endgültig, und seltene oder kontextabhängige Treiber können übersehen werden, während häufig mutierte Passagiere falsch klassifiziert werden können, was die Treiber-Identifizierung zu einer aktiven methodischen Frage macht.

Key figures

• Bert Vogelstein
• Mariano Barbacid
• Charles Swanton

Seminal works

• vogelstein-2013
• malumbres-2003
• mcgranahan-2017

Frequently asked questions

Warum haben Onkogene Mutations-Hotspots, Tumorsuppressoren aber in der Regel nicht?

Onkogene werden durch spezifische Veränderungen aktiviert, die das Protein in einen signalaktiven Zustand versetzen, sodass Mutationen an wenigen Codons wiederkehren, während Tumorsuppressoren durch viele verschiedene Loss-of-Function-Veränderungen, die über das Gen verteilt sind, inaktiviert werden, was ein stärker disperses Muster erzeugt.

Trägt jede Mutation in einem Krebs zur Krankheit bei?

Nein. Die meisten somatischen Mutationen in einem Tumor sind Passagiere, die sich ansammeln, ohne das Wachstum zu fördern; nur eine kleine Anzahl von Treiber-Mutationen verleiht den selektiven Vorteil, der zur Karzinogenese beiträgt.