Prädiktive Biomarker und therapeutische Zielstrukturen in der Krebsmedizin

Ein prädiktiver Biomarker ist ein molekulares Merkmal eines Tumors, das den wahrscheinlichen Nutzen oder Nicht-Nutzen einer bestimmten Therapie anzeigt. Er unterscheidet sich von einem prognostischen Biomarker, der das Ergebnis unabhängig von der Behandlung widerspiegelt. Viele prädiktive Biomarker entsprechen therapeutischen Zielstrukturen – Treibermutationen, deren Proteinprodukte direkt gehemmt werden können – und deren Identifizierung ist ein zentrales Ziel der molekularen Tumorprofilierung.

Definition

Ein prädiktiver Biomarker ist ein molekulares oder zelluläres Merkmal, das in Tumormaterial gemessen wird und mit der Wahrscheinlichkeit des Ansprechens oder der Resistenz auf eine spezifische Therapie assoziiert ist; eine therapeutische Zielstruktur ist die molekulare Veränderung oder der Signalweg, dessen Aktivität eine Behandlung hemmen soll, und eine „actionable alteration“ ist eine solche, die durch ausreichende Evidenz mit einer solchen Therapie verbunden ist.

Scope

Dieser Eintrag behandelt die Definition prädiktiver Biomarker, wie sie sich von prognostischen Markern unterscheiden, das Konzept einer „actionable“ oder zielgerichteten Veränderung, die zur Messung solcher Biomarker verwendeten Assay-Typen und wie der Evidenzgrad für die klinische Signifikanz bewertet wird. Es handelt sich um eine konzeptionelle und methodische Referenz, die keine Therapien oder Tests für Einzelpersonen empfiehlt.

Core questions

• Was unterscheidet einen prädiktiven Biomarker von einem prognostischen Biomarker?
• Was macht eine Treibermutation zu einer behandelbaren therapeutischen Zielstruktur?
• Welche Assay-Formate werden zur Messung prädiktiver Biomarker verwendet, und was bestimmt ihre Validität?
• Wie wird die Stärke der Evidenz, die einen Biomarker mit einer Therapie verbindet, bewertet und berichtet?

Key concepts

• Prädiktiver versus prognostischer Biomarker
• „Actionable alteration“ (behandelbare Veränderung)
• Therapeutische Zielstruktur
• Begleitende Biomarker-Testung
• Resistenzmechanismen
• Onkogenabhängigkeit
• Evidenzstufen für die klinische Signifikanz
• Analytische Validität des Assays

Mechanisms

Prädiktive Biomarker wirken, weil ein Tumor, der von einem bestimmten veränderten Protein oder Signalweg abhängt, selektiv anfällig für dessen Hemmung ist – das Prinzip der Onkogenabhängigkeit. Wenn eine aktivierende Veränderung sowohl den Tumor antreibt als auch messbar ist, dient sie gleichzeitig als Zielstruktur und als Prädiktor für das Ansprechen, wie bei aktivierenden EGFR-Mutationen und EGFR-Inhibitoren beim Lungenkarzinom. Biomarker werden mit Methoden gemessen, die dem Alterationstyp entsprechen, einschließlich Sequenzierung für Mutationen und Fusionen, In-situ-Hybridisierung für Amplifikationen und Rearrangements sowie Immunhistochemie für die Proteinexpression wie des programmierten Todesliganden 1. Die klinische Signifikanz jedes Befundes wird dann anhand kuratierter Evidenz in standardisierten Stufen bewertet, und Resistenzen können entstehen, wenn Tumoren weitere Veränderungen erwerben, die den Zielweg umgehen oder wiederherstellen.

Clinical relevance

Prädiktive Biomarker sind die Verbindung zwischen molekularer Profilierung und Präzisionsonkologie und definieren die Untergruppen, in denen zielgerichtete und Immuntherapien untersucht werden. Dieser Eintrag erläutert die beteiligten Konzepte, Assays und Evidenzrahmen; er charakterisiert, wie prädiktive Evidenz generiert und klassifiziert wird, und ist keine Grundlage für die Auswahl von Therapien oder Tests für Einzelpersonen.

Epidemiology

Die Prävalenz zielgerichteter Veränderungen variiert stark je nach Krebsart, wobei einige hauptsächlich durch einen oder wenige „actionable“ Treiber und andere durch eine lange Reihe seltener Veränderungen definiert sind. Genomweite Analysen zeigen, dass onkogene Veränderungen bei Krebserkrankungen auf eine begrenzte Anzahl von Signalwegen konvergieren, was den Rahmen dafür bildet, wie oft ein profilierter Tumor voraussichtlich ein potenziell zielgerichtetes Merkmal aufweisen wird.

History

Das Paradigma der prädiktiven Biomarker nahm Gestalt an, als spezifische Tumorveränderungen mit dem Ansprechen auf passende Therapien in Verbindung gebracht wurden, beginnend mit Beispielen wie aktivierenden EGFR-Mutationen und EGFR-Inhibitoren beim Lungenkarzinom Mitte der 2000er Jahre. Mit dem Aufkommen weiterer zielgerichteter und Immuntherapien wurde die Biomarker-Testung – einschließlich Protein-Assays wie der Immunhistochemie des programmierten Todesliganden 1 – zu einem integralen Bestandteil der onkologischen Pathologie, und es wurden professionelle Standards zur Bewertung und Berichterstattung der klinischen Signifikanz detektierter Veränderungen entwickelt.

Debates

Wie sollten prädiktive Biomarker gemessen und Schwellenwerte festgelegt werden?

Verschiedene Assays für denselben Biomarker können widersprüchliche Ergebnisse liefern, und Cut-points für proteinbasierte Marker wie den programmierten Todesliganden 1 variieren je nach Assay und Kontext, was die Harmonisierung und Schwellenwertauswahl zu einer fortwährenden methodischen Herausforderung macht.

Seminal works

• lynch-2004
• buttner-2017

Frequently asked questions

Was ist der Unterschied zwischen einem prädiktiven und einem prognostischen Biomarker?

Ein prädiktiver Biomarker zeigt an, ob ein Tumor wahrscheinlich von einer spezifischen Therapie profitieren wird, während ein prognostischer Biomarker den erwarteten Krankheitsverlauf unabhängig von der Behandlung widerspiegelt; ein einzelner Marker kann manchmal beide Arten von Informationen enthalten.

Was macht eine Veränderung „actionable“ (behandelbar)?

Eine Veränderung gilt als „actionable“, wenn ausreichende Evidenz sie mit einer Therapie verbindet, die das betroffene Protein oder den Signalweg zum Ziel hat, sodass ihre Detektion die Begründung für diese Behandlung untermauern kann; die Stärke dieser Verbindung wird in standardisierten Evidenzstufen bewertet.