Fusionsgene und chromosomale Translokationen

Chromosomale Translokationen verbinden Segmente zweier unterschiedlicher Chromosomen, und wenn ein Bruch innerhalb oder in der Nähe von Genen auftritt, können sie ein Fusionsgen erzeugen – ein Hybrid, das ein chimäres Protein produziert oder ein Gen unter die Kontrolle eines anderen stellt. Solche Fusionen gehören zu den charakteristischsten onkogenen Veränderungen bei Krebs und definieren die Biologie vieler Leukämien, Lymphome, Sarkome und einer Untergruppe von Karzinomen.

Definition

Eine chromosomale Translokation ist die Verlagerung eines Chromosomensegments auf ein nicht-homologes Chromosom; ein Fusionsgen ist ein Hybridgen, das entsteht, wenn eine solche Umlagerung (oder eine andere strukturelle Veränderung) Teile zweier zuvor getrennter Gene verbindet, was oft zu einem chimären Transkript und Protein mit onkogener Aktivität führt.

Scope

Dieser Eintrag behandelt, wie Translokationen Fusionsgene erzeugen, auf welche Weisen Fusionen Krebs vorantreiben, ihren Wert als diagnostische Marker und die Methoden zu ihrer Detektion. Er behandelt Fusionen als Thema innerhalb des molekularen Tumorprofilings und beschreibt Biologie und Methodik, anstatt Empfehlungen für Tests oder Behandlungen zu geben.

Core questions

• Wie erzeugen chromosomale Translokationen Fusionsgene?
• Durch welche Mechanismen treiben Fusionsgene Krebs voran – chimäres Protein versus Promotortausch?
• Warum sind bestimmte Fusionen diagnostische Kennzeichen spezifischer Tumortypen?
• Wie werden Fusionen nachgewiesen, und welche Stärken haben zytogenetische, FISH- und Sequenzierungsansätze?

Key concepts

• Reziproke Translokation
• Fusionsgen und chimäres Protein
• Promotor- oder Enhancer-Hijacking
• Konstitutive Kinaseaktivierung
• Diagnostische Fusionsmarker
• Bruchpunkt und Fusionspartner
• Nachweis mittels FISH, RT-PCR und RNA-Sequenzierung

Mechanisms

Wenn ein Doppelstrangbruch auf einem Chromosom durch Verbindung mit einem Bruch auf einem anderen Chromosom fehlerhaft repariert wird, kann die resultierende Translokation die kodierenden Sequenzen zweier Gene fusionieren oder ein Gen neben ein starkes regulatorisches Element verschieben. Zwei breite onkogene Mechanismen folgen. Im ersten Fall wird ein chimäres Protein mit neuer oder deregulierter Aktivität produziert – zum Beispiel Fusionen, die eine Kinasedomäne mit einem Partner verbinden, der eine konstitutive, Liganden-unabhängige Signalgebung verursacht, wie bei der EML4-ALK-Fusion beim Lungenkrebs. Im zweiten Fall platziert eine Translokation ein ansonsten normales Gen unter die Kontrolle eines aktiven Promotors oder Enhancers, was dessen Überexpression antreibt. Da dieselbe Fusion in einem bestimmten Tumortyp wiederkehrt, dient sie sowohl als Treiber als auch als hochspezifischer diagnostischer Marker, der mittels Karyotypisierung, Fluoreszenz-in-situ-Hybridisierung, Reverse-Transkriptions-PCR oder RNA-Sequenzierung nachweisbar ist.

Clinical relevance

Fusionsgene gehören zu den klarsten Beispielen molekular definierter Krebserkrankungen und spielen eine prominente Rolle sowohl in der Diagnose als auch in der Begründung für gezielte Therapien, einschließlich Wirkstoffen, die auf Kinasefusionen über verschiedene Tumortypen hinweg abzielen. Dieser Eintrag erklärt die Biologie und den Nachweis von Fusionen; er charakterisiert Mechanismen und Evidenz und ist keine Grundlage für die Auswahl von Tests oder Behandlungen für eine Einzelperson.

Epidemiology

Wiederkehrende Fusionen definieren einen erheblichen Anteil hämatologischer Malignome und Weichteilsarkome und treten als Treiber in Untergruppen häufiger Karzinome wie dem Lungenadenokarzinom auf. Bestimmte Fusionen sind über diverse Tumortypen hinweg vorhanden, was gewebeunabhängige, fusionsdefinierte Gruppierungen unterstützt, während große genomische Studien weiterhin die Prävalenz von Fusionen bei Krebserkrankungen katalogisieren.

History

Die Verbindung zwischen chromosomaler Translokation und Krebs wurde mit der Erkennung einer charakteristischen Umlagerung bei chronischer myeloischer Leukämie und ihrer BCR-ABL-Fusion, der ersten molekular definierten onkogenen Fusion, hergestellt. Die folgenden Jahrzehnte identifizierten wiederkehrende Fusionen bei Leukämien, Lymphomen und Sarkomen, und die Entdeckung der EML4-ALK-Fusion beim Lungenkrebs im Jahr 2007 erweiterte das Paradigma auf häufige solide Tumoren. Studien zur erworbenen Resistenz gegenüber gezielten Therapien, wie bei BCR-ABL, beleuchteten weiter, wie sich fusionsgetriebene Krebserkrankungen entwickeln.

Key figures

• Charles Sawyers
• Hiroyuki Mano

Seminal works

• soda-2007
• gorre-2001
• drilon-2018

Frequently asked questions

Wie verursacht eine chromosomale Translokation Krebs?

Eine Translokation kann ein Fusionsgen erzeugen, das ein chimäres Protein mit abnormaler Aktivität kodiert, wie eine konstitutiv aktive Kinase, oder sie kann ein Gen neben einen starken Promotor oder Enhancer verschieben, der dessen Überexpression antreibt; beides kann der Zelle einen Wachstumsvorteil verschaffen.

Warum sind Fusionsgene als diagnostische Marker nützlich?

Da bestimmte Fusionen in spezifischen Tumortypen wiederkehren und selten anderswo gefunden werden, kann der Nachweis einer charakteristischen Fusion dazu beitragen, die Identität des Tumors mit hoher Spezifität zu definieren, unter Verwendung von Methoden wie FISH, RT-PCR oder RNA-Sequenzierung.