Seltene epigenetische Erkrankungen

Seltene epigenetische Erkrankungen sind ungewöhnliche konstitutionelle Zustände, bei denen die epigenetische Maschinerie selbst gestört ist – entweder durch fehlerhafte genomische Prägung oder durch Mutationen in den Genen, die epigenetische Markierungen schreiben, lesen oder löschen. Das Ergebnis ist eine abnormale Gendosierung oder Chromatinregulation während der Entwicklung, wie sie bei Prägestörungen und Syndromen wie dem Rett-Syndrom, verursacht durch eine Mutation des Methyl-CpG-bindenden Proteins MECP2, beobachtet wird.

Definition

Seltene epigenetische Erkrankungen sind ungewöhnliche konstitutionelle Zustände, die aus einer gestörten epigenetischen Regulation resultieren – entweder einer abnormalen genomischen Prägung, bei der die Expression eines Gens von seinem Ursprungselternteil abhängt, oder Mutationen in Genen, die die epigenetische Maschinerie kodieren, welche DNA-Methylierungs- und Histonmarkierungen etabliert, interpretiert oder entfernt.

Scope

Der Eintrag behandelt zwei breite Mechanismen seltener epigenetischer Erkrankungen – Störungen der genomischen Prägung und Störungen, die durch Mutationen in der epigenetischen Maschinerie verursacht werden – wobei Prägesyndrome und das Rett-Syndrom als repräsentative Beispiele dienen. Es handelt sich um eine Bildungsreferenz, die Mechanismen und Konzepte beschreibt, nicht um eine klinische Anleitung zur Diagnose oder Behandlung.

Core questions

• Wie führt die genomische Prägung dazu, dass einige Störungen vom Ursprungselternteil abhängen?
• Wie kann eine Mutation in einem Leser epigenetischer Markierungen ein Entwicklungssyndrom verursachen?
• Warum werden diese Zustände eher als epigenetisch denn als rein genetisch eingestuft?
• Was unterscheidet Prägestörungen von Störungen der epigenetischen Maschinerie?

Key concepts

• Genomische Prägung
• Eltern-Ursprungs-Effekt
• Prägestörungen
• Methyl-CpG-bindendes Protein (MECP2)
• Mutationen in Genen der epigenetischen Maschinerie
• Konstitutionelle versus somatische epigenetische Veränderung

Mechanisms

Zwei Hauptwege führen zu seltenen epigenetischen Erkrankungen. Bei der genomischen Prägung werden bestimmte Gene aufgrund elternspezifischer epigenetischer Markierungen nur vom mütterlich oder väterlich vererbten Chromosom exprimiert; Verlust, Duplikation oder Fehlmethylierung einer geprägten Region stört die Gendosierung und verursacht eine Prägestörung. Im zweiten Weg kodiert das betroffene Gen einen Teil der epigenetischen Maschinerie selbst – zum Beispiel MECP2, ein Methyl-CpG-bindendes Protein, das die DNA-Methylierung liest – und seine Mutation, wie beim Rett-Syndrom, stört die Interpretation epigenetischer Markierungen im gesamten Genom und beeinträchtigt die Neuroentwicklung. In beiden Fällen liegt die primäre Läsion in der epigenetischen Regulation und nicht im kodierenden Inhalt der regulierten Gene.

Clinical relevance

Diese Erkrankungen veranschaulichen, wie eine Störung der epigenetischen Regulation definierte klinische Syndrome verursachen kann und geben Aufschluss über genetische und epigenetische Diagnosetests. Dieser Eintrag beschreibt die zugrunde liegenden Mechanismen nur zur pädagogischen Orientierung und liefert keine diagnostischen Kriterien oder Behandlungsempfehlungen für Einzelpersonen.

Epidemiology

Jede dieser Erkrankungen ist einzeln selten. Prägestörungen und monogenetische Erkrankungen der epigenetischen Maschinerie wie das Rett-Syndrom treten mit geringen Populationsfrequenzen auf; genaue Inzidenz- und Prävalenzzahlen sind krankheitsspezifisch und werden in der spezialisierten klinischen Literatur berichtet, anstatt hier zusammengefasst zu werden.

History

Die Erkenntnis, dass Prägung Krankheiten verursachen kann, folgte der Entdeckung von Eltern-Ursprungs-Effekten bei menschlichen Syndromen, und das Feld erweiterte sich, als Amir und Kollegen 1999 zeigten, dass das Rett-Syndrom aus Mutationen in MECP2, einem Leser der DNA-Methylierung, resultiert. Übersichtsartikel von Robertson und Feinberg ordneten diese seltenen konstitutionellen Zustände dann in den breiteren Kontext ein, wie gestörte epigenetische Regulation zur menschlichen Krankheit beiträgt.

Key figures

• Huda Zoghbi
• Ruthie Amir
• Adrian Bird
• Andrew P. Feinberg

Seminal works

• amir-1999
• robertson-2005
• feinberg-2018

Frequently asked questions

Was macht eine Störung epigenetisch statt genetisch?

Bei einer epigenetischen Störung liegt das Problem in der Regulation der Gene – zum Beispiel abnormale Prägemarkierungen oder ein fehlerhafter Leser dieser Markierungen – und nicht nur in der kodierenden Sequenz der Gene, deren Expression betroffen ist.

Warum hängen einige Störungen davon ab, von welchem Elternteil ein Chromosom stammt?

Geprägte Gene tragen elternspezifische epigenetische Markierungen und werden normalerweise nur von einer elterlichen Kopie exprimiert, sodass eine Deletion oder ein Methylierungsfehler unterschiedliche Konsequenzen hat, je nachdem, ob die betroffene Kopie mütterlich oder väterlich ist.