Epigenetik und Genregulation bei Krankheiten

Epigenetik ist die Lehre von vererbbaren oder persistenten Veränderungen der Genaktivität, die die zugrunde liegende DNA-Sequenz nicht verändern. Mechanismen wie DNA-Methylierung, Histonmodifikation, Chromatin-Remodellierung und nicht-kodierende RNAs steuern, welche Gene in einer bestimmten Zelle exprimiert werden, und ihre Dysregulation trägt zu Krankheiten bei – am prominentesten zu Krebs, aber auch zu Entwicklungs-, Stoffwechsel- und neurologischen Störungen. Da epigenetische Marker potenziell reversibel sind, sind sie von besonderem Interesse in der Krankheitsbiologie.

Definition

Epigenetik betrifft mitotisch (und manchmal meiotisch) vererbbare Veränderungen der Genexpression, die ohne Veränderung der DNA-Sequenz auftreten und hauptsächlich durch DNA-Methylierung, Histonmodifikation, Chromatin-Struktur und nicht-kodierende RNAs vermittelt werden; epigenetische Dysregulation bezieht sich auf die Störung dieser Mechanismen bei Krankheiten.

Scope

Dieses Thema behandelt die wichtigsten epigenetischen Mechanismen, wie sie die zelltypspezifische Genexpression etablieren und aufrechterhalten und wie ihre Störung zu Krankheiten beiträgt, wobei die Krebsepigenetik als das am besten charakterisierte Beispiel und die Entwicklungs-Programmierung als zweites Hauptthema dienen. Es handelt sich um eine mechanistische Referenz; epigenetische Therapien oder Tests für die individuelle Versorgung werden hier nicht diskutiert.

Core questions

• Wie regulieren DNA-Methylierung und Histonmodifikationen die Genexpression, ohne die DNA-Sequenz zu verändern?
• Wie werden epigenetische Zustände während der Entwicklung etabliert und durch Zellteilung aufrechterhalten?
• Wie trägt epigenetische Dysregulation zu Krebs und anderen Krankheiten bei?
• Inwiefern sind epigenetische Veränderungen reversibel, und wie unterscheidet sie das von genetischen Mutationen?

Key concepts

• DNA-Methylierung
• Histonmodifikation
• Chromatin-Remodellierung
• Nicht-kodierende RNA-Regulation
• Genomische Prägung
• Epigenetisches Gedächtnis und Vererbbarkeit durch Zellteilung
• Hypermethylierung und Gen-Stilllegung
• Entwicklungs-Programmierung

Mechanisms

Die Genexpression wird durch reversible Modifikationen geformt, die auf der DNA und ihren Verpackungsproteinen liegen. DNA-Methylierung, typischerweise an CpG-Stellen, ist mit transkriptioneller Stilllegung verbunden, wenn sie in Promotorregionen auftritt; kovalente Histonmodifikationen und ATP-abhängige Chromatin-Remodellierung verändern, wie fest die DNA verpackt ist und somit wie zugänglich Gene sind; und nicht-kodierende RNAs fügen weitere regulatorische Kontrolle hinzu. Diese Marker werden während der Zellteilung kopiert, wodurch ein epigenetisches Gedächtnis entsteht, das die Zellidentität aufrechterhält. Bei Krankheiten ist diese Regulation gestört: Bei Krebs beispielsweise koexistiert globale Hypomethylierung mit Promotor-Hypermethylierung, die Tumorsuppressorgene stilllegt, zusammen mit veränderten Histonmustern. Umweltbedingungen im frühen Leben können auch epigenetische Zustände auf eine Weise prägen, die mit einem späteren Krankheitsrisiko verbunden ist, was die Grundlage der Entwicklungs-Programmierung bildet.

Clinical relevance

Epigenetische Mechanismen erklären, wie Zellen mit identischen Genomen unterschiedliche Identitäten bewahren und wie die Genregulation bei Krankheiten fehlschlagen kann, was das Verständnis der Pathologie von Krebs und Entwicklungsstörungen beeinflusst. Dieser Eintrag beschreibt Mechanismen als Referenz; er behandelt keine epigenetischen Biomarker oder Therapien zur Anwendung in der individuellen Diagnose oder Behandlung.

Epidemiology

Epigenetische Veränderungen sind ein nahezu universelles Merkmal menschlicher Krebserkrankungen und werden bei Entwicklungs-, Stoffwechsel- und neurologischen Erkrankungen beschrieben; da epigenetische Zustände je nach Gewebe, Alter und Umwelt variieren, wird ihre Verteilung pro Krankheit und Zelltyp und nicht als einzelne Populationsfrequenz untersucht.

History

Waddington prägte Mitte des 20. Jahrhunderts den Begriff „Epigenetik“, um zu beschreiben, wie der Genotyp während der Entwicklung den Phänotyp hervorbringt. Die spätere Identifizierung von DNA-Methylierung und Histonmodifikation als molekulare Träger genregulatorischer Informationen und die Erkenntnis ab den 1980er Jahren, dass diese bei Krebs gestört sind, etablierten die Epigenetik als zentral für die Krankheitsbiologie, wobei der Rahmen der Entwicklungsursprünge sie auf das langfristige Krankheitsrisiko ausdehnte.

Key figures

• Conrad Waddington
• Adrian Bird
• Peter Jones
• Stephen Baylin

Seminal works

• bird-2002
• jones-2007
• gluckman-2008

Frequently asked questions

Wie unterscheidet sich eine epigenetische Veränderung von einer genetischen Mutation?

Eine genetische Mutation verändert die DNA-Sequenz selbst, während eine epigenetische Veränderung die Art und Weise verändert, wie Gene an- oder abgeschaltet werden, ohne die Sequenz zu ändern. Epigenetische Marker können durch Zellteilung aufrechterhalten werden, sind aber im Prinzip reversibel, im Gegensatz zu einer festen Sequenzmutation.

Warum ist Epigenetik besonders wichtig bei Krebs?

Krebszellen zeigen typischerweise weitreichende epigenetische Störungen, wie z. B. Methylierung, die Tumorsuppressorgene stilllegt, zusammen mit veränderten Histonmustern, die die Genexpression verändern und zur Tumorentwicklung unabhängig von oder zusammen mit DNA-Mutationen beitragen.