Imprinting-Störungen

Imprinting-Störungen sind eine Gruppe angeborener Erkrankungen, die durch eine Störung der elternspezifischen Expression von geprägten Genen verursacht werden. Sie teilen eine gemeinsame Logik: Ein geprägter Locus, der nur von einem elterlichen Allel aktiv sein sollte, geht verloren, wird dupliziert oder epigenetisch fehlreguliert, wodurch das Gleichgewicht der mütterlich und väterlich exprimierten Gene gestört wird. Das Ergebnis ist eine Reihe sich überschneidender Syndrome, die typischerweise Wachstum, Stoffwechsel und Neuroentwicklung beeinträchtigen.

Definition

Imprinting-Störungen sind angeborene Erkrankungen, die aus einer Störung der normalen monoallelischen, elternspezifischen Expression von geprägten Genen resultieren, durch genetische oder epigenetische Veränderungen, die den Beitrag der mütterlichen und väterlichen Allele aus dem Gleichgewicht bringen.

Scope

Dieses Thema beschreibt Imprinting-Störungen als Klasse: die molekularen Wege, die geprägte Loci stören, die sich überschneidenden und manchmal spiegelbildlichen klinischen Muster, die sie hervorrufen, und die Art und Weise, wie reziproke molekulare Veränderungen in einer Region entgegengesetzte Phänotypen hervorrufen können. Es handelt sich um eine Referenzübersicht der Kategorie und bietet keine diagnostischen Kriterien, Testprotokolle oder Behandlungsleitlinien für einzelne Erkrankungen.

Core questions

• Welche molekularen Veränderungen können einen geprägten Locus stören?
• Warum zeigen Imprinting-Störungen sich überschneidende und manchmal entgegengesetzte klinische Merkmale?
• Wie können reziproke Veränderungen in einer chromosomalen Region zwei verschiedene Syndrome verursachen?
• Warum bestimmt der Elternteil, von dem eine Veränderung stammt, die Störung?

Key concepts

• Verlust des Imprinting
• Uniparentale Disomie
• Epimutation an einer differentiell methylierten Region
• Mikrodeletion oder Duplikation eines geprägten Clusters
• Reziproke (spiegelbildliche) Phänotypen
• Multilokus-Imprinting-Störung
• Beteiligung von Wachstum und Neuroentwicklung

Mechanisms

Mehrere unterschiedliche molekulare Wege führen zum gleichen Ergebnis einer unausgewogenen Dosis geprägter Gene. Uniparentale Disomie liefert beide Kopien eines Chromosoms oder einer Region von einem Elternteil, sodass die normale Mischung mütterlich und väterlich exprimierter Gene verloren geht. Deletionen oder Duplikationen können ein geprägtes Gen oder seine Kontrollregion entfernen oder hinzufügen. Epimutationen verändern die Methylierung einer differentiell methylierten Region, sodass sich ein Allel verhält, als käme es vom falschen Elternteil. Da geprägte Gene in Clustern angeordnet sind, die von gemeinsamen Imprinting-Kontrollregionen gesteuert werden, können entgegengesetzte molekulare Veränderungen in einer Region, wie z. B. der Gewinn oder Verlust von Methylierung, reziproke klinische Bilder hervorrufen, und einige Patienten zeigen Störungen an mehreren geprägten Loci gleichzeitig. Das verbindende Thema ist die Störung der elternspezifischen Expression und nicht ein einzelner Gendefekt.

Clinical relevance

Imprinting-Störungen veranschaulichen in menschlichen Krankheiten, wie epigenetische Regulation und elterliche Expression in den Phänotyp übersetzt werden, und sie sind eine wichtige Überlegung, wenn Wachstums- oder neuroentwicklungsbedingte Merkmale auf ein Problem des geprägten Locus hindeuten. Dieser Eintrag erklärt die Kategorie zu Bildungs- und Referenzzwecken; er ist nicht präskriptiv und ersetzt keine klinische Bewertung, genetische Testentscheidungen oder die Behandlung durch qualifiziertes Fachpersonal.

Epidemiology

Die bekannten Imprinting-Störungen sind einzeln seltene angeborene Erkrankungen, aber als Gruppe sind sie eine beachtliche Ursache für Wachstums- und Neuroentwicklungsstörungen, und die Anzahl der bekannten Erkrankungen und betroffenen Loci hat mit der Verbesserung der molekularen Diagnostik zugenommen.

Evidence & guidelines

Imprinting-Störungen werden in der Genetik-Literatur als kohärente Gruppe charakterisiert, die durch gemeinsame molekulare Mechanismen definiert ist, die geprägte Loci betreffen; die Übersicht von Eggermann und Kollegen fasst diese Gruppierung und ihre sich überschneidenden molekularen und klinischen Muster zusammen. Dieser Eintrag reproduziert keine spezifischen diagnostischen Algorithmen oder klinischen Praxisempfehlungen.

History

Einzelne Imprinting-bezogene Syndrome wurden klinisch beschrieben, bevor ihre gemeinsame Grundlage verstanden wurde. Als molekulare Werkzeuge in den 1990er und 2000er Jahren uniparentale Disomie, Epimutationen und strukturelle Veränderungen an geprägten Loci aufdeckten, wurden diese Zustände zunehmend als zusammenhängende Gruppe und nicht als isolierte Syndrome erkannt, eine vereinheitlichende Sichtweise, die in Übersichten wie der von Eggermann und Kollegen (2015) konsolidiert wurde.

Key figures

• Thomas Eggermann
• Eamonn R. Maher
• Irène Netchine
• Deborah J. G. Mackay

Seminal works

• eggermann-2015
• peters-2014
• reik-walter-2001

Frequently asked questions

Was vereint die verschiedenen Imprinting-Störungen?

Sie alle resultieren aus einer Störung geprägter Gene, die normalerweise nur von einem elterlichen Allel exprimiert werden. Unabhängig von der spezifischen molekularen Veränderung ist das gemeinsame Ergebnis ein Ungleichgewicht in der Dosis mütterlich versus väterlich exprimierter Gene.

Wie kann eine chromosomale Region zwei entgegengesetzte Syndrome verursachen?

Geprägte Regionen enthalten Gene mit entgegengesetzten Effekten, die von verschiedenen elterlichen Allelen exprimiert werden. Eine molekulare Veränderung, die die Aktivität eines elterlichen Satzes erhöht, erzeugt einen Phänotyp, während die reziproke Veränderung einen spiegelbildlichen Phänotyp erzeugt, sodass dieselbe Region zwei verschiedene Störungen zugrunde liegen kann.