Genomisches Imprinting

Genomisches Imprinting ist ein epigenetisches Phänomen, bei dem eine Untergruppe von Genen nur von einem der beiden elterlichen Allele entsprechend seiner Herkunft exprimiert wird. Einige imprintierte Gene werden nur von der mütterlich vererbten Kopie exprimiert, andere nur von der väterlich vererbten Kopie. Das Imprinting wird als DNA-Methylierungsmarkierung in der Keimbahn festgelegt, überlebt die frühembryonale Reprogrammierung und wird dann während des gesamten Lebens des Individuums abgelesen.

Definition

Genomisches Imprinting ist die epigenetische Markierung bestimmter Gene in der Keimbahn, sodass sie beim Nachwuchs nur vom mütterlich oder nur vom väterlich vererbten Allel exprimiert werden.

Scope

Das Thema behandelt die Definition und die biologische Logik des Imprinting, die Etablierung elternspezifischer Methylierungsmarkierungen in der Keimbahn, Imprinting-Kontrollregionen und die von ihnen gesteuerten Gencluster, die Aufrechterhaltung von Imprints während der Entwicklung und die evolutionäre Interpretation, warum Imprinting existiert. Spezifische menschliche Erkrankungen werden im Thema Imprinting-Störungen behandelt.

Core questions

• Was bedeutet es, wenn ein Gen imprintiert ist?
• Wie werden elternspezifische Imprints in Eizellen und Spermien etabliert?
• Wie werden Imprints aufrechterhalten, während der Rest des Genoms im Embryo reprogrammiert wird?
• Warum hat sich Imprinting entwickelt, wenn es die Sicherheit von zwei funktionierenden Allelen opfert?

Key concepts

• Elternspezifische Expression
• Keimbahn-Etablierung von Imprints
• Differenziell methylierte Regionen (Imprinting-Kontrollregionen)
• Imprintierte Gencluster
• Aufrechterhaltung durch embryonale Reprogrammierung
• Mütterlich versus väterlich exprimierte Gene

Key theories

Eltern-Konflikt-Theorie (Verwandtschaftstheorie)

Imprinting wird als Produkt eines evolutionären Konflikts zwischen mütterlich und väterlich vererbten Allelen um die Ressourcenübertragung auf den Nachwuchs interpretiert, wobei vorhergesagt wird, dass väterlich exprimierte Gene tendenziell das Wachstum fördern und mütterlich exprimierte Gene tendenziell das Wachstum begrenzen.

Mechanisms

Imprints sind differentielle epigenetische Markierungen, hauptsächlich DNA-Methylierung, die in Imprinting-Kontrollregionen während der Gametogenese etabliert werden: Bestimmte Sequenzen werden in der weiblichen Keimbahn methyliert und andere in der männlichen Keimbahn. Nach der Befruchtung, wenn der größte Teil des Genoms demethyliert und remethyliert wird, sind diese Imprinting-Kontrollregionen geschützt, sodass die elterlichen Markierungen bestehen bleiben. Der Methylierungsstatus einer Imprinting-Kontrollregion steuert dann die allelspezifische Expression benachbarter Gene, oft durch die Kontrolle der Isolatorfunktion oder der Transkription nicht-kodierender RNA über einen imprintierten Cluster, sodass ein elterliches Allel exprimiert und das andere stillgelegt wird. Das Maus-Igf2-Gen lieferte eine frühe Demonstration, dass ein autosomales Gen elternabhängig exprimiert werden kann.

Clinical relevance

Da ein imprintiertes Gen funktionell nur in einer aktiven Kopie vorhanden ist, wird eine Mutation, Deletion oder epigenetische Veränderung, die diese Kopie betrifft, nicht durch das andere Allel abgepuffert. Daher macht Imprinting bestimmte Loci einzigartig anfällig und führt zu elternabhängigen Erkrankungen. Das Thema erklärt, warum die elterliche Herkunft einer genetischen Veränderung bestimmen kann, ob und wie eine Krankheit auftritt; es ist deskriptiv und keine Grundlage für eine individuelle Diagnose oder Behandlung.

Epidemiology

Imprintierte Gene machen einen kleinen Teil des Genoms aus, geschätzt im niedrigen Hunderterbereich, und sind in Clustern konzentriert. Sie haben im Verhältnis zu ihrer Anzahl eine überproportionale Bedeutung für Wachstum, Plazentafunktion und Gehirnentwicklung.

History

Kern-Transplantations-Experimente in den 1980er Jahren zeigten, dass die mütterlichen und väterlichen Genome nicht austauschbar sind, was die Existenz des Imprinting etablierte. Die molekulare Ära begann um 1991, als gezeigt wurde, dass das Maus-Igf2-Gen nur vom väterlichen Allel exprimiert wird, und nachfolgende Arbeiten kartierten imprintierte Cluster, identifizierten Imprinting-Kontrollregionen und verbanden Imprinting mit DNA-Methylierung und nicht-kodierender RNA. Die evolutionäre Eltern-Konflikt-Theorie lieferte einen einflussreichen Rahmen dafür, warum Imprinting existiert.

Key figures

• Azim Surani
• Wolf Reik
• Anne Ferguson-Smith
• Shirley Tilghman
• David Haig

Seminal works

• dechiara-1991
• reik-walter-2001
• peters-2014

Frequently asked questions

Wie unterscheidet sich genomisches Imprinting von einer Mutation?

Imprinting verändert nicht die DNA-Sequenz; es ist eine epigenetische Markierung, meist DNA-Methylierung, die eine elterliche Kopie eines Gens stilllegt. Dasselbe Gen kann daher aktiv oder still sein, je nachdem, von welchem Elternteil es geerbt wurde.

Sind Imprints dauerhaft?

Innerhalb eines Individuums ist der Imprint stabil, aber in der Keimbahn werden die alten Imprints gelöscht und entsprechend dem Geschlecht der Person neu gesetzt, sodass sich der Imprint eines Gens ändern kann, wenn es an die nächste Generation weitergegeben wird.