Parent-of-Origin-Effekte auf die Genexpression

Ein Parent-of-Origin-Effekt tritt auf, wenn die phänotypische Konsequenz eines Genlokus davon abhängt, ob das Allel von der Mutter oder vom Vater geerbt wurde. Diese Effekte sind das beobachtbare Ergebnis der genomischen Prägung: Da ein geprägtes Gen nur von einem elterlichen Allel exprimiert wird, kann dieselbe Veränderung sehr unterschiedliche Konsequenzen haben, je nachdem, welcher Elternteil sie übertragen hat.

Definition

Ein Parent-of-Origin-Effekt ist ein Unterschied in der Genexpression oder im Phänotyp, der davon abhängt, ob ein gegebenes Allel oder eine Chromosomenregion von der Mutter oder vom Vater geerbt wurde, was darauf zurückzuführen ist, dass geprägte Gene nur von einem elterlichen Allel exprimiert werden.

Scope

Das Thema erklärt, was Parent-of-Origin-Effekte sind, wie sie aus der monoallelischen geprägten Expression resultieren, welche Vererbungsmuster sie in Stammbäumen erzeugen und durch welche Mechanismen der elterliche Ursprung eines Locus abgelesen wird. Es rahmt das Phänomen konzeptionell ein; die spezifischen klinischen Syndrome werden im Thema „Prägestörungen“ behandelt.

Core questions

• Was bewirkt, dass die Wirkung eines Allels vom Elternteil abhängt, von dem es stammt?
• Wie zeigen sich Parent-of-Origin-Effekte in familiären Vererbungsmustern?
• Warum kann dieselbe Deletion unterschiedliche Störungen auf dem mütterlichen versus väterlichen Chromosom verursachen?
• Wie wird der elterliche Ursprung einer Region auf molekularer Ebene erkannt?

Key concepts

• Monoallelische, elternabhängige Expression
• Mütterlich versus väterlich exprimierte Allele
• Vererbungsmuster, die vom übertragenden Elternteil abhängen
• Reziproke Phänotypen aus einer genomischen Region
• Uniparentale Disomie als Ursache für Parent-of-Origin-Ungleichgewicht
• Keimbahn-Rücksetzung von Prägungen zwischen Generationen

Key theories

Theorie des elterlichen Konflikts (Verwandtschaftstheorie)

Das evolutionäre Tauziehen zwischen mütterlich und väterlich vererbten Allelen um die Ressourcennutzung der Nachkommen sagt entgegengesetzte Wachstumseffekte der beiden elterlichen Genome voraus und bietet einen Rahmen für viele Parent-of-Origin-Phänomene.

Mechanisms

Parent-of-Origin-Effekte sind die phänotypische Ausprägung der Prägung. Da ein geprägtes Gen auf einem elterlichen Allel stillgelegt und auf dem anderen aktiv ist, stammt die funktionelle Kopie von einem bestimmten Elternteil; eine Mutation oder ein Verlust, der die aktive elterliche Kopie betrifft, wird demaskiert, während dieselbe Läsion auf der stillgelegten Kopie möglicherweise kaum Auswirkungen hat. Der elterliche Ursprung wird durch keimbahn-festgelegte differentiell methylierte Regionen kodiert, die die mütterlichen und väterlichen Allele unterschiedlich markieren und während der Entwicklung aufrechterhalten werden. Wenn beide Kopien einer geprägten Region von einem Elternteil stammen, wie bei der uniparentalen Disomie, wird das normale Gleichgewicht der mütterlich und väterlich exprimierten Gene gestört, was zu einem Parent-of-Origin-Phänotyp führt, selbst ohne jegliche Sequenzmutation. In Stammbäumen manifestiert sich dies als Zustände, die nur bei Übertragung durch Mütter oder nur bei Übertragung durch Väter auftreten.

Clinical relevance

Parent-of-Origin-Effekte erklären, warum der übertragende Elternteil bestimmen kann, ob ein Kind betroffen ist, und warum Deletionen derselben Chromosomenregion je nach elterlichem Ursprung unterschiedliche Syndrome verursachen können. Das Thema unterstützt die Argumentation zur Vererbung in der genetischen Beratung auf konzeptioneller Ebene; es ist deskriptiv und keine Grundlage für eine individuelle Diagnose oder Behandlung.

History

Parent-of-Origin-Effekte wurden erkannt, als Kern- und Vorkern-Transfer-Experimente in den 1980er Jahren zeigten, dass die mütterlichen und väterlichen Genome nicht-äquivalent zur Entwicklung beitragen. Der Nachweis von 1991, dass das Maus-Igf2-Gen nur vom väterlichen Allel exprimiert wird, lieferte eine konkrete molekulare Grundlage, und die Theorie des elterlichen Konflikts bot eine evolutionäre Erklärung für die entgegengesetzten Effekte der beiden elterlichen Genome.

Key figures

• David Haig
• Wolf Reik
• Anne Ferguson-Smith
• Azim Surani

Seminal works

• dechiara-1991
• reik-walter-2001
• peters-2014

Frequently asked questions

Warum ist es wichtig, von welchem Elternteil ein Allel stammt?

Bei geprägten Genen ist nur eine elterliche Kopie aktiv. Wenn die aktive Kopie diejenige ist, die von einem bestimmten Elternteil geerbt wurde, dann wird eine Veränderung an dieser Kopie ihre Wirkung zeigen, während dieselbe Veränderung an der stillgelegten Kopie möglicherweise nicht wirkt, sodass der Elternteil des Ursprungs das Ergebnis bestimmt.

Kann ein Parent-of-Origin-Effekt ohne Mutation auftreten?

Ja. Wenn ein Kind beide Kopien einer geprägten Region von einem Elternteil erbt (uniparentale Disomie), wird das normale Gleichgewicht aktiver mütterlicher und väterlicher Gene gestört, was einen Parent-of-Origin-Phänotyp verursachen kann, obwohl die DNA-Sequenz normal ist.