Epigenetik bei Krankheit und Krebs

Dieser Bereich befasst sich mit Themen, die epigenetische Mechanismen – DNA-Methylierung, Histonmodifikation und Chromatin-Remodellierung – mit menschlichen Krankheiten verbinden, wobei Krebs das zentrale und am besten charakterisierte Beispiel ist. Er behandelt epigenetische Veränderungen als eine vererbbare, aber potenziell reversible Ebene der Genregulation, deren Störung zur Malignität und zu einer wachsenden Liste von Entwicklungs- und erworbenen Störungen beiträgt.

Definition

Epigenetik bei Krankheiten bezieht sich auf die Untersuchung, wie Veränderungen der Genexpression, die nicht in der DNA-Sequenz selbst kodiert sind – hauptsächlich aberrante DNA-Methylierung und Histonmodifikation – pathologische Zustände, insbesondere Krebs, verursachen oder zu diesen beitragen.

Scope

Der Bereich führt den Leser durch die Krebsepigenetik, die Stilllegung von Tumorsuppressorgenen durch Promotor-CpG-Insel-Methylierung, die therapeutische Zielgerichtung von Chromatin-modifizierenden Enzymen und die seltenen konstitutionellen Störungen, die durch Mutationen in der epigenetischen Maschinerie verursacht werden. Es handelt sich um eine Referenzübersicht; die detaillierten Grundlagen finden sich in den einzelnen Themenartikeln darunter.

Sub-topics

• Krebs-Epigenetik
• CpG-Insel-Methylierung und -Stilllegung
• Chromatin-modifizierende Medikamente und HDAC-Inhibitoren
• Seltene epigenetische Erkrankungen

Core questions

• Wie unterscheiden sich epigenetische Veränderungen von genetischen Mutationen bei der Krankheitsentstehung?
• Warum zeigt Krebs sowohl eine globale Hypomethylierung als auch eine fokale Promotor-Hypermethylierung?
• Welche krankheitsassoziierten epigenetischen Veränderungen sind kausal und welche sind konsekutiv?
• Was macht die Reversibilität epigenetischer Markierungen therapeutisch attraktiv?

Key concepts

• Epigenetische Dysregulation als Kennzeichen von Krebs
• Reversibilität epigenetischer Markierungen
• Stilllegung von Tumorsuppressorgenen
• Globale Hypomethylierung versus fokale Hypermethylierung
• Mutationen in Genen der epigenetischen Maschinerie
• Epigenetische Biomarker

Mechanisms

Krankheitsassoziierte epigenetische Veränderungen wirken über dieselbe Maschinerie, die die normale Genregulation aufrechterhält. Bei Krebs zeigt das Genom typischerweise einen weit verbreiteten Verlust der DNA-Methylierung (Hypomethylierung), der Chromosomen destabilisieren und normalerweise stumme Regionen reaktivieren kann, zusammen mit einer dichten Hypermethylierung von CpG-Inseln in den Promotoren von Tumorsuppressorgenen, die diese stilllegt, ohne die zugrunde liegende Sequenz zu verändern. Histonmodifikationsmuster und Chromatin-Remodellierungskomplexe sind ebenfalls gestört. Da diese Markierungen von Enzymen geschrieben und gelöscht werden, sind die Veränderungen prinzipiell reversibel, was sie von fixierten genetischen Mutationen unterscheidet und die epigenetische Therapie untermauert.

Clinical relevance

Epigenetische Veränderungen liefern diagnostische und prognostische Biomarker und sind die Grundlage einer aufkommenden Klasse von Chromatin-zielgerichteten Therapien. Dieser Eintrag beschreibt, wie epigenetische Störungen mit Krankheiten zusammenhängen, zur pädagogischen Orientierung; er ist keine klinische Leitlinie und dient nicht der Diagnose oder Behandlung einer Einzelperson.

Epidemiology

Epigenetische Veränderungen werden bei im Wesentlichen allen untersuchten menschlichen Krebsarten nachgewiesen, und eine gestörte epigenetische Regulation wird zunehmend bei Entwicklungssyndromen, Stoffwechsel- und neurologischen Erkrankungen erkannt. Präzise Populationsfrequenzen variieren je nach Krankheit und werden in den entsprechenden Themenartikeln behandelt, anstatt hier zusammengefasst zu werden.

History

Die Verbindung zwischen Epigenetik und Krankheit wurde ab den 1980er Jahren durch die Krebsforschung hergestellt, als globale Hypomethylierung und genspezifische Hypermethylierung erstmals in Tumoren dokumentiert wurden. Nachfolgende Übersichten von Jones und Baylin, Esteller und Feinberg fassten diese Erkenntnisse zu einem kohärenten Bild zusammen, in dem epigenetische und genetische Läsionen bei Krankheiten zusammenwirken, und erweiterten den Rahmen über Krebs hinaus auf andere menschliche Störungen.

Key figures

• Manel Esteller
• Stephen Baylin
• Peter A. Jones
• Andrew P. Feinberg

Seminal works

• jones-baylin-2007
• esteller-2008
• feinberg-2018

Frequently asked questions

Wie unterscheidet sich eine epigenetische Veränderung von einer genetischen Mutation?

Eine genetische Mutation verändert die DNA-Sequenz, während eine epigenetische Veränderung die Art und Weise verändert, wie Gene exprimiert werden – zum Beispiel durch DNA-Methylierung oder Histonmodifikation – ohne die Sequenz zu ändern, und solche Veränderungen sind oft potenziell reversibel.

Warum ist Krebs das zentrale Beispiel in diesem Bereich?

Krebs ist die Krankheit, bei der epigenetische Veränderungen am gründlichsten kartiert wurden, wobei sowohl eine genomweite Hypomethylierung als auch eine fokale Stilllegung von Tumorsuppressorgenen gezeigt wurden, was ihn zum Modell für das breitere Verständnis der Epigenetik bei Krankheiten machte.