CpG-Insel-Methylierung und -Stilllegung

CpG-Inseln sind CG-reiche DNA-Abschnitte, die sich an den Promotoren vieler Gene befinden; in normalen Zellen bleiben sie in der Regel unmethyliert, was die Transkription ermöglicht. Wenn eine solche Insel stark methyliert wird, wird das zugehörige Gen typischerweise stillgelegt. Dieses Thema erklärt, wie eine aberrante CpG-Insel-Methylierung Gene abschaltet – ein Mechanismus, der für die Stilllegung von Tumorsuppressorgenen bei Krebs von zentraler Bedeutung ist.

Definition

Eine CpG-Insel ist eine DNA-Region mit einer hohen Frequenz von CpG-Dinukleotiden, die sich oft an Genpromotoren befindet; CpG-Insel-Methylierung bezieht sich auf die Addition von Methylgruppen an die Cytosine in einer solchen Insel, was, wenn dicht an einem Promotor, im Allgemeinen mit einer stabilen transkriptionellen Stilllegung des entsprechenden Gens verbunden ist.

Scope

Der Eintrag behandelt, was CpG-Inseln sind, den normalen unmethylierten Zustand von Promotor-Inseln, den Zusammenhang zwischen dichter Inselmethylierung und transkriptioneller Stilllegung sowie die Rolle der Promotor-Hypermethylierung bei der Inaktivierung von Tumorsuppressorgenen. Es handelt sich um eine mechanistische Referenz und nicht um eine klinische Leitlinie.

Core questions

• Warum sind die meisten Promotor-CpG-Inseln normalerweise unmethyliert?
• Wie führt eine dichte Inselmethylierung zur Genstilllegung?
• Wie inaktiviert die Promotor-Hypermethylierung Tumorsuppressorgene?
• Warum kann Hypermethylierung eine kodierende Mutation bei Krebs ersetzen?

Key concepts

• CpG-Dinukleotid
• Promotor-CpG-Insel
• Unmethylierter aktiver Zustand
• Promotor-Hypermethylierung
• Transkriptionelle Stilllegung
• Tumorsuppressor-Inaktivierung
• Zwei-Treffer-Inaktivierung

Mechanisms

CpG-Inseln an Genpromotoren sind normalerweise vor Methylierung geschützt, wodurch das lokale Chromatin offen bleibt und das Gen transkribierbar ist. Wenn DNA-Methyltransferasen die Cytosine über eine solche Insel methylieren, rekrutiert die methylierte DNA Methyl-bindende Proteine und repressives Chromatin, der Promotor wird in eine geschlossene Konfiguration verpackt und die Transkription wird abgeschaltet. Bei Krebs schaltet diese aberrante Hypermethylierung Tumorsuppressorgene still, was eine Alternative zu einer deletierenden oder inaktivierenden Mutation darstellt; kombiniert mit dem Verlust des anderen Allels kann die Promotor-Hypermethylierung die Zwei-Treffer-Inaktivierung eines Tumorsuppressorgens vervollständigen.

Clinical relevance

Die Promotor-Hypermethylierung spezifischer Gene wird als Gewebe- und zirkulierender Biomarker für die Krebsdetektion und -klassifikation untersucht. Dieser Eintrag beschreibt den zugrunde liegenden Mechanismus zu Bildungszwecken und stellt keine Diagnose- oder Behandlungsberatung dar.

Epidemiology

Eine aberrante Promotor-CpG-Insel-Hypermethylierung von Tumorsuppressorgenen wird bei einer Vielzahl menschlicher Krebserkrankungen beobachtet; die spezifischen stillgelegten Gene und die Häufigkeit ihrer Methylierung unterscheiden sich je nach Tumortyp und werden in der krankheitsspezifischen Literatur detailliert beschrieben.

History

Nachdem eine globale Hypomethylierung in Tumoren gefunden wurde, identifizierten Forscher die paradoxe lokale Hypermethylierung von Promotor-CpG-Inseln und brachten sie mit der Genstilllegung in Verbindung. Die Übersichtsarbeit von Herman und Baylin aus dem Jahr 2003 konsolidierte die Promotor-Hypermethylierung als Mechanismus der Genstilllegung bei Krebs, und die anschließende Epigenomkartierung ordnete sie in die breitere Landschaft der DNA-Methylierungsveränderungen ein, die von Jones, Baylin und Esteller beschrieben wurden.

Debates

Ist die Promotor-Hypermethylierung eine Ursache oder ein Marker der Stilllegung?

Es wurde diskutiert, ob eine dichte Inselmethylierung die Stilllegung initiiert oder stattdessen einen stillen Zustand festschreibt, der durch andere Chromatinveränderungen etabliert wurde, wobei es Hinweise darauf gibt, dass die Methylierung sowohl repressivem Chromatin an anfälligen Promotoren folgt als auch dieses verstärkt.

Key figures

• Stephen Baylin
• James Herman
• Peter A. Jones
• Adrian Bird

Seminal works

• jones-baylin-2002
• herman-baylin-2003
• esteller-2007

Frequently asked questions

Legt die CpG-Insel-Methylierung immer ein Gen still?

Eine dichte Methylierung einer Promotor-CpG-Insel ist im Allgemeinen mit einer Stilllegung verbunden, aber nicht jede CpG-Stelle oder jede Insel verhält sich auf die gleiche Weise; der starke Stilllegungszusammenhang besteht hauptsächlich für eine dichte Methylierung von Promotor-assoziierten Inseln.

Wie kann Methylierung ein Gen inaktivieren, ohne es zu mutieren?

Methylierung rekrutiert repressives Chromatin, das den Promotor schließt und die Transkription blockiert, sodass das Genprodukt verloren geht, obwohl seine kodierende Sequenz intakt ist.