Proteinbiosynthese-Inhibitor-Antibiotika

Proteinbiosynthese-Inhibitoren sind antibakterielle Medikamente, die auf das bakterielle Ribosom abzielen und die strukturellen Unterschiede zwischen dem bakteriellen 70S-Ribosom und dem eukaryotischen 80S-Ribosom nutzen, um die Translation selektiv zu blockieren. Die Gruppe umfasst mehrere chemisch unterschiedliche Klassen – Makrolide, Tetracycline, Aminoglykoside, Chloramphenicol und Oxazolidinone –, die an verschiedene Stellen der ribosomalen Untereinheiten binden.

Definition

Proteinbiosynthese-Inhibitor-Antibiotika sind antibakterielle Wirkstoffe, die an das bakterielle Ribosom (die 30S- oder 50S-Untereinheit) binden und einen oder mehrere Schritte der Translation unterbrechen, wodurch die bakterielle Proteinproduktion gestoppt wird.

Scope

Der Eintrag behandelt die ribosomalen Zielstrukturen der wichtigsten Proteinbiosynthese-hemmenden Klassen, die Unterscheidung zwischen Wirkstoffen, die an die 30S- und die 50S-Untereinheit binden, sowie die wichtigsten Resistenzmechanismen der ribosomalen Zielmodifikation, der enzymatischen Medikamenteninaktivierung und des Efflux. Es handelt sich um ein Referenz- und Bildungsthema innerhalb der Bakteriologie, nicht um eine Verschreibungsanleitung.

Core questions

• Welche ribosomale Untereinheit und welchen Translationsschritt zielt jede Klasse an?
• Wie entsteht die selektive Toxizität aus Unterschieden zwischen bakteriellen und menschlichen Ribosomen?
• Welche Klassen sind bakteriostatisch und welche können bakterizid sein?
• Was sind die wichtigsten Resistenzmechanismen – Zielmodifikation, Medikamenteninaktivierung und Efflux?

Key concepts

• Bakterielles 70S-Ribosom (30S- und 50S-Untereinheiten)
• Makrolide und die 50S-Bindungsstelle
• Tetracycline und die 30S-A-Stelle
• Aminoglykoside und translatorische Fehlübersetzung
• Oxazolidinone und Hemmung des Initiationskomplexes
• Ribosomale RNA-Methylierung (erm-vermittelte Resistenz)
• Ribosomale Schutzproteine und Medikamenten-Efflux

Mechanisms

Diese Medikamente wirken an verschiedenen ribosomalen Stellen. Makrolide binden an die 50S-Untereinheit in der Nähe des Austrittstunnels für das naszierende Peptid und stoppen die Elongation; Tetracycline binden an die 30S-Untereinheit und blockieren die Aminoacyl-tRNA von der A-Stelle; Aminoglykoside binden an die 30S-Untereinheit und verursachen eine Fehlübersetzung; Chloramphenicol hemmt die 50S-Peptidyltransferase; und Oxazolidinone stören die Bildung des Initiationskomplexes. Die meisten sind bakteriostatisch, obwohl Aminoglykoside bakterizid wirken. Resistenzen folgen einigen wiederkehrenden Mustern: Modifikation des ribosomalen Ziels (z. B. erm-kodierte Methylierung der 23S-rRNA, die die Makrolidbindung reduziert), enzymatische Inaktivierung des Medikaments (wie bei Aminoglykosid-modifizierenden Enzymen), ribosomale Schutzproteine und aktiver Efflux (Grossman, 2016; Blair et al., 2015; Alekshun & Levy, 2007).

Clinical relevance

Proteinbiosynthese-Inhibitoren sind wichtige Optionen gegen viele grampositive und atypische Erreger, und Resistenzen gegen sie – insbesondere Makrolid- und Tetracyclin-Resistenzen – prägen die Laborberichterstattung und Überwachung. Dieser Eintrag beschreibt die pharmakologischen Mechanismen zur Orientierung und zum Studium und gibt keine Behandlungs- oder Dosierungsempfehlungen.

Epidemiology

Resistenzdeterminanten für diese Gruppe, wie erm-Methylasen und Tetracyclin-Efflux- und Schutzgene, werden häufig auf mobilen genetischen Elementen getragen und sind unter Staphylokokken, Streptokokken und Enterobakterien weit verbreitet (Grossman, 2016; Tong et al., 2015).

History

Streptomycin, das erste Aminoglykosid, und Chloramphenicol kamen in den 1940er Jahren auf den Markt, gefolgt von den Tetracyclinen und Makroliden, was das Spektrum der verfügbaren antibakteriellen Mittel erweiterte. Die Oxazolidinone, die um das Jahr 2000 klinisch eingeführt wurden, waren die erste völlig neue Ribosomen-zielgerichtete Klasse seit Jahrzehnten und wurden teilweise entwickelt, um Resistenzen bei grampositiven Organismen zu bekämpfen (Grossman, 2016; Tong et al., 2015).

Key figures

• Stuart B. Levy
• Trudy H. Grossman
• Laura J. V. Piddock

Seminal works

• grossman-2016
• alekshun-levy-2007

Frequently asked questions

Warum schädigen Proteinbiosynthese-Inhibitoren Bakterien, verschonen aber menschliche Zellen?

Sie binden an das bakterielle 70S-Ribosom, das sich strukturell vom menschlichen 80S-Ribosom unterscheidet, sodass sie die bakterielle Translation mit vergleichsweise begrenzter Wirkung auf die Proteinbiosynthese des Wirts blockieren können.

Sind diese Antibiotika bakterizid oder bakteriostatisch?

Die meisten Ribosomen-zielgerichteten Klassen wie Makrolide, Tetracycline und Chloramphenicol sind bakteriostatisch, d. h. sie hemmen das Wachstum, während Aminoglykoside typischerweise bakterizid wirken.