Proteinbiosynthese-Hemmer-Antibiotika
Proteinbiosynthese-Hemmer-Antibiotika sind antibakterielle Wirkstoffe, die wirken, indem sie an das bakterielle Ribosom binden und einen oder mehrere Schritte der Translation blockieren – den Prozess, bei dem Messenger-RNA in Protein übersetzt wird. Da sich das bakterielle 70S-Ribosom strukturell vom eukaryotischen 80S-Ribosom unterscheidet, können diese Medikamente das Bakterienwachstum unterdrücken, während sie die körpereigene Proteinsynthese des Wirts in unterschiedlichem Maße schonen.
Definition
Proteinbiosynthese-Hemmer-Antibiotika sind Medikamente, die an das bakterielle Ribosom (die 30S- oder 50S-Untereinheit oder die Schnittstelle zwischen ihnen) binden und die Initiation, die Aminoacyl-tRNA-Selektion, die Peptidbindungsbildung oder die Translokation stören und dadurch die bakterielle Proteinsynthese stoppen.
Scope
Dieser Bereich ordnet die wichtigsten Arzneimittelklassen ein, die auf das Ribosom wirken: Aminoglykoside, Makrolide und Lincosamide, Tetracycline und Glycylcycline sowie Oxazolidinone, zusammen mit der strukturellen Grundlage der ribosomalen Bindung und der Selektivität, die die bakterielle von der Wirtstranslation unterscheidet. Er behandelt diese Wirkstoffe als eine pharmakologische Referenzgruppe, die nach ihrem Mechanismus organisiert ist, nicht als Verschreibungsleitfaden.
Sub-topics
Core questions
- Welchen Schritt der Translation blockiert jede Klasse ribosomaler Antibiotika?
- Welche strukturellen Merkmale des bakteriellen Ribosoms machen es zu einem selektiven Wirkstoffziel im Vergleich zum Wirtsribosom?
- Warum sind einige Ribosomen-zielgerichtete Medikamente bakterizid, während andere bakteriostatisch sind?
- Wie erwerben Bakterien Resistenzen gegen Ribosomen-zielgerichtete Antibiotika?
Key concepts
- Bakterielles 70S-Ribosom (30S- und 50S-Untereinheiten)
- Selektive Toxizität
- 30S-bindende Wirkstoffe (Aminoglykoside, Tetracycline)
- 50S-bindende Wirkstoffe (Makrolide, Lincosamide, Oxazolidinone)
- Peptidyltransferasezentrum
- Bakterizide versus bakteriostatische Wirkung
- Zielortmodifikation und ribosomaler Schutz als Resistenzmechanismen
Mechanisms
Die Translation verläuft über Initiation, Elongation (Decodierung der Aminoacyl-tRNA, Peptidbindungsbildung durch das Peptidyltransferasezentrum und Translokation) und Termination, die alle von den beiden ribosomalen Untereinheiten durchgeführt werden. Ribosomen-zielgerichtete Antibiotika unterbrechen diese Schritte an verschiedenen Stellen: Wirkstoffe, die an die kleine (30S) Untereinheit binden, stören die Decodierungsgenauigkeit oder die Aminoacyl-tRNA-Bindung, während Wirkstoffe, die an die große (50S) Untereinheit binden, das Peptidyltransferasezentrum oder den Austrittstunnel für das naszierende Peptid blockieren. Hochauflösende Strukturen der 30S- und 50S-Untereinheiten sowie von Untereinheiten im Komplex mit Antibiotika zeigten, wo diese Medikamente sitzen und wie sie die Funktion stören, und lieferten so die strukturelle Erklärung, die den Klassenmechanismen zugrunde liegt.
Clinical relevance
Ribosomen-zielgerichtete Antibiotika machen einen großen Teil des antibakteriellen Arsenals aus, und das Verständnis ihres gemeinsamen Mechanismus erklärt, warum sich die Klassen in ihrem Spektrum, in ihrem bakteriziden versus bakteriostatischen Verhalten und in ihren charakteristischen Nebenwirkungen und Resistenzmustern unterscheiden. Dieser Eintrag beschreibt die pharmakologische Grundlage der Klasse zu Referenz- und Bildungszwecken; er ist kein Leitfaden für die Auswahl oder Dosierung von Antibiotika für einzelne Patienten.
Evidence & guidelines
Die mechanistische Grundlage dieses Bereichs beruht auf biochemischen Studien der Antibiotikum-Ribosom-Interaktion und auf atomar aufgelösten Kristallstrukturen des bakteriellen Ribosoms und seiner Komplexe mit Antibiotika. Standard-Pharmakologie-Referenzen kompilieren die Pharmakologie auf Klassenebene, während Strukturstudien die Zuordnungen der Bindungsstellen untermauern.
History
Streptomycin, das erste klinisch nützliche Ribosomen-zielgerichtete Antibiotikum, kam in den 1940er Jahren auf den Markt, und in den folgenden zwei Jahrzehnten folgten weitere Klassen (Tetracycline, Makrolide, Lincosamide). Während eines Großteils dieser Zeit wurden die Bindungsstellen indirekt aus biochemischen und genetischen Studien abgeleitet. Die Bestimmung atomar aufgelöster Strukturen der 30S- und 50S-ribosomalen Untereinheiten um das Jahr 2000 und anschließend von Antibiotika-gebundenen Komplexen revolutionierte das Feld, indem sie genau zeigte, wo jede Klasse bindet, eine Arbeit, die mit dem Nobelpreis für Chemie 2009 gewürdigt wurde.
Key figures
- Venkatraman Ramakrishnan
- Thomas A. Steitz
- Ada E. Yonath
- Harry F. Noller
Related topics
Seminal works
- ban-2000
- wimberly-2000
- schlunzen-2001
Frequently asked questions
- Wie kann ein Antibiotikum die bakterielle Proteinsynthese blockieren, ohne die eigene des Patienten zu blockieren?
- Bakterielle Ribosomen (70S, bestehend aus 30S- und 50S-Untereinheiten) unterscheiden sich strukturell von den menschlichen zytoplasmatischen Ribosomen (80S), sodass diese Medikamente an Stellen binden, die auf dem bakteriellen Ribosom vorhanden sind, aber nicht oder viel weniger gut auf dem Wirtsribosom. Diese Selektivität ist eher relativ als absolut, was einer der Gründe ist, warum einige dieser Medikamente charakteristische Toxizitäten aufweisen.
- Sind alle Ribosomen-zielgerichteten Antibiotika bakterizid?
- Nein. Viele sind bakteriostatisch (sie hemmen das Wachstum), während einige Klassen, insbesondere die Aminoglykoside, typischerweise bakterizid sind. Die Unterscheidung spiegelt wider, wie das Bindungsereignis das Ribosom und die Zelle beeinflusst, und ist eines der Merkmale, die die Klassen trennen.