Ribosomale Bindung und bakterielle Selektivität

Dieses Thema behandelt das vereinheitlichende Prinzip hinter den Proteinbiosynthese-hemmenden Antibiotika: wo auf dem bakteriellen Ribosom jede Klasse bindet und warum diese Stellen es den Medikamenten ermöglichen, die bakterielle Translation zu unterdrücken, während der Wirt weitgehend verschont bleibt. Die strukturellen Unterschiede zwischen dem bakteriellen 70S-Ribosom und dem eukaryotischen zytoplasmatischen Ribosom ermöglichen die selektive Hemmung.

Definition

Ribosomale Bindung und bakterielle Selektivität bezieht sich auf die strukturelle und funktionelle Grundlage, durch die Antibiotika definierte Stellen am bakteriellen Ribosom erkennen und die Translation hemmen, sowie auf die Unterschiede zwischen bakteriellen und Wirtsribosomen, die es diesen Medikamenten ermöglichen, selektiv auf den Erreger zu wirken.

Scope

Der Eintrag behandelt die Architektur des bakteriellen Ribosoms, die wichtigsten funktionellen Bindungsstellen, die von Antibiotika genutzt werden (die Decodierungsstelle der 30S-Untereinheit und das Peptidyltransferasezentrum sowie der Austrittstunnel der 50S-Untereinheit), die strukturelle Grundlage der selektiven Toxizität und wie Veränderungen der Zielstelle sowohl die Bindung als auch die Selektivität beeinträchtigen. Es handelt sich um eine referenz-edukative Synthese, keine verschreibende Anleitung.

Core questions

• Welche sind die wichtigsten funktionellen Stellen am bakteriellen Ribosom, die von Antibiotika angegriffen werden?
• Warum können diese Medikamente die bakterielle Translation hemmen, ohne die des Wirts gleichermaßen zu hemmen?
• Wie haben Kristallstrukturen des Ribosoms unser Verständnis der Antibiotikabindung verfeinert?
• Wie überwinden Zielstellenmutationen und rRNA-Modifikationen die Bindung und reduzieren die Selektivität?

Key concepts

• Bakterielles 70S-Ribosom versus eukaryotisches 80S-Ribosom
• Ribosomale RNA als Hauptziel für Medikamente
• 30S-Decodierungs-(A)-Stelle
• 50S-Peptidyltransferasezentrum
• Austrittstunnel für naszierende Peptide
• Selektive Toxizität und ihre Grenzen
• Zielstellenmutation und rRNA-Methylierung

Mechanisms

Das bakterielle Ribosom ist eine Ribonukleoprotein-Maschine mit zwei Untereinheiten: Die kleine (30S) Untereinheit decodiert Messenger-RNA an der A-Stelle, und die große (50S) Untereinheit katalysiert die Peptidbindungsbildung am Peptidyltransferasezentrum und leitet das neue Protein durch einen Austrittstunnel. Die meisten Ribosomen-zielgerichteten Antibiotika binden an ribosomale RNA und nicht an ribosomale Proteine, an einer dieser funktionellen Stellen. Footprinting-Experimente kartierten zunächst Antibiotika-Kontakte auf konservierte Regionen der 16S rRNA, und die Bestimmung von atomar aufgelösten Strukturen der 30S- und 50S-Untereinheiten, einschließlich Komplexe mit gebundenen Antibiotika, zeigte dann direkt, wie jede Klasse positioniert ist und wie sie die Decodierung, Katalyse oder Peptidaustritt stört. Selektivität entsteht, weil die entsprechenden Stellen am eukaryotischen zytoplasmatischen Ribosom in Sequenz und Form unterschiedlich sind, sodass die Medikamente das bakterielle Ziel weitaus stärker binden; diese Selektivität ist relativ, und wo mitochondriale Ribosomen des Wirts dem bakteriellen Ziel ähneln, kann sie unvollständig sein, was zu bestimmten Toxizitäten beitragen kann. Resistenzen wirken häufig, indem sie die Nukleotide, die die Bindungsstelle bilden, durch Punktmutation oder enzymatische Methylierung verändern, wodurch die Arzneimittelbindung gleichzeitig geschwächt wird.

Clinical relevance

Das Verständnis der ribosomalen Bindung und Selektivität verbindet die Antibiotikaklassen miteinander: Es erklärt, warum Medikamente, die eine Bindungsregion teilen, Kreuzresistenzen aufweisen, warum Selektivität niemals absolut ist und warum dieselben strukturellen Merkmale, die eine Therapie ermöglichen, ihr auch Grenzen setzen. Dieser Eintrag stellt die strukturelle und mechanistische Grundlage für Referenz und Bildung dar und bietet keine Behandlungs- oder Dosierungsanleitung.

Evidence & guidelines

Die Zuordnungen der Bindungsstellen basieren auf biochemischem Footprinting von Antibiotika-rRNA-Interaktionen und auf atomar aufgelösten Kristallstrukturen der bakteriellen 30S- und 50S-Untereinheiten und ihrer Antibiotikakomplexe, eine Arbeit, die die strukturelle Grundlage für die Interpretation der Wirkungsweise dieser gesamten Arzneimittelgruppe bildete.

History

In den 1980er und 1990er Jahren wurden die Bindungsstellen ribosomal wirksamer Antibiotika aus der Genetik und dem chemischen Footprinting an ribosomaler RNA abgeleitet, wodurch viele Medikamente in konservierte funktionelle Regionen lokalisiert wurden. Der Durchbruch gelang um das Jahr 2000 mit hochauflösenden Kristallstrukturen der 30S- und 50S-Untereinheiten und anschließend von an Antibiotika gebundenen Untereinheiten, die die Bindungsstellen und ihre Beziehung zur ribosomalen Funktion direkt sichtbar machten. Diese strukturelle Arbeit, die 2009 mit dem Nobelpreis für Chemie ausgezeichnet wurde, ordnete die gesamte Klasse um präzise molekulare Ziele neu ein.

Key figures

• Harry F. Noller
• Venkatraman Ramakrishnan
• Thomas A. Steitz
• Ada E. Yonath

Seminal works

• moazed-noller-1987
• ban-2000
• wimberly-2000
• carter-2000
• schlunzen-2001

Frequently asked questions

Warum binden die meisten Ribosomen-zielgerichteten Antibiotika an RNA statt an ribosomale Proteine?

Das funktionelle Herz des Ribosoms, einschließlich der Decodierungsstelle und des Peptidyltransferasezentrums, ist aus ribosomaler RNA aufgebaut, sodass Medikamente, die diese Aktivitäten stören, an konservierte RNA-Elemente binden; dies erklärt auch, warum so viele Resistenzmechanismen durch Mutation oder Modifikation der ribosomalen RNA wirken.

Wenn diese Medikamente auf das Ribosom abzielen, warum schädigen sie dann nicht die menschliche Proteinsynthese?

Das menschliche zytoplasmatische Ribosom unterscheidet sich in Sequenz und Form an den relevanten Stellen, sodass die Medikamente das bakterielle Ribosom weitaus stärker binden. Die Selektivität ist eher relativ als absolut, und da menschliche mitochondriale Ribosomen bakteriellen ähneln, hilft dies, einige charakteristische Toxizitäten zu erklären.