Betalaktam-Antibiotika

Betalaktam-Antibiotika sind die größte und am häufigsten eingesetzte Klasse antibakterieller Medikamente, die durch einen viergliedrigen Betalaktamring gekennzeichnet sind, der das terminale Peptid des Peptidoglykans nachahmt. Die Klasse umfasst Penicilline, Cephalosporine, Carbapeneme und Monobaktame, die alle Bakterien abtöten, indem sie den Quervernetzungsschritt der Zellwandsynthese blockieren.

Definition

Betalaktam-Antibiotika sind bakterizide Wirkstoffe, die einen Betalaktamring enthalten und die bakterielle Zellwandsynthese hemmen, indem sie das aktive Zentrum von Penicillin-bindenden Proteinen (den Transpeptidasen, die Peptidoglykan quervernetzen) acylieren.

Scope

Der Eintrag behandelt den gemeinsamen Wirkmechanismus von Betalaktamen, die wichtigsten strukturellen Unterklassen, den Hauptweg der bakteriellen Resistenz durch Betalaktamase-Enzyme und veränderte Penicillin-bindende Proteine sowie die Rolle von Betalaktamase-Inhibitoren. Er behandelt die Klasse als methodologisches und mikrobiologisches Thema und bietet keine Dosierungs- oder Verschreibungsempfehlungen.

Core questions

• Wie hemmt der Betalaktamring Penicillin-bindende Proteine?
• Was unterscheidet die Unterklassen Penicillin, Cephalosporin, Carbapenem und Monobaktam?
• Wie verleihen Betalaktamasen und modifizierte Penicillin-bindende Proteine Resistenz?
• Welche Rolle spielen Betalaktamase-Inhibitoren bei der Wiederherstellung der Aktivität?

Key concepts

• Betalaktamring
• Penicillin-bindende Proteine (PBPs)
• Transpeptidierung und Peptidoglykan-Quervernetzung
• Penicilline, Cephalosporine, Carbapeneme, Monobaktame
• Betalaktamasen (einschließlich Extended-Spectrum und Carbapenemasen)
• Betalaktamase-Inhibitoren
• Methicillin-Resistenz über PBP2a (mecA)

Mechanisms

Betalaktame sind strukturelle Analoga des D-Alanyl-D-Alanin-Terminus des Peptidoglykan-Vorläufers. Sie acylieren das aktive Serin von Penicillin-bindenden Proteinen (PBPs), den Transpeptidasen, die benachbarte Glykanstränge quervernetzen, wodurch die Zellwandreifung gestoppt und die Autolyse ausgelöst wird (Bush & Bradford, 2016). Der dominante Resistenzmechanismus ist enzymatisch: Betalaktamasen hydrolysieren den Betalaktamring, bevor er sein Ziel erreicht, und diese Enzyme reichen von Penicillinasen mit engem Spektrum bis zu Betalaktamasen mit erweitertem Spektrum und Carbapenemasen. Betalaktamase-Inhibitoren wie Clavulanat, Tazobactam und Avibactam schützen das Partnerantibiotikum, indem sie diese Enzyme inaktivieren (van Duin & Bonomo, 2016). Ein zweiter Weg ist die Zielveränderung: Bei Methicillin-resistentem Staphylococcus aureus kodiert das mecA-Gen für PBP2a, ein Penicillin-bindendes Protein mit geringer Affinität zu den meisten Betalaktamen (David & Daum, 2010).

Clinical relevance

Betalaktame sind zentral für die Behandlung vieler bakterieller Infektionen, und Resistenzen gegen sie – Betalaktamasen mit erweitertem Spektrum, Carbapenemasen und Methicillin-Resistenz – stellen ein entscheidendes Problem in der klinischen Mikrobiologie dar. Dieser Eintrag erklärt zu Bildungszwecken, wie die Medikamente und ihre Resistenzmechanismen wirken; er ist kein Leitfaden zur Auswahl oder Dosierung einer Therapie.

Epidemiology

Methicillin-resistenter Staphylococcus aureus, sowohl im Gesundheitswesen erworbener als auch ambulant erworbener, gehört zu den am besten untersuchten Betalaktam-resistenten Pathogenen (David & Daum, 2010), während Betalaktamase- und Carbapenemase-produzierende Enterobacterales mit erweitertem Spektrum die Entwicklung neuerer Inhibitor-Kombinationen vorangetrieben haben (van Duin & Bonomo, 2016).

History

Die antibakterielle Wirkung von Penicillin wurde 1929 von Alexander Fleming berichtet, und seine klinische Entwicklung in den 1940er Jahren leitete die Ära der Antibiotika ein. Die nachfolgende halbsynthetische Chemie produzierte die Cephalosporine, Carbapeneme und Monobaktame, während die parallele Ausbreitung von Betalaktamasen die Einführung von Betalaktamase-Inhibitoren und aufeinanderfolgenden Generationen von Inhibitor-Kombinationen vorantrieb (Fleming, 1929; Bush & Bradford, 2016).

Key figures

• Alexander Fleming
• Karen Bush
• Patricia A. Bradford

Seminal works

• bush-bradford-2016
• david-daum-2010

Frequently asked questions

Warum sind Betalaktame selektiv toxisch für Bakterien?

Ihr Ziel, die Peptidoglykan-Zellwand und die Penicillin-bindenden Proteine, die sie aufbauen, existiert in Bakterien, aber nicht in menschlichen Zellen, sodass die Medikamente die bakterielle Wandsynthese mit relativ geringer Wirkung auf das Wirtsgewebe stören können.

Was ist eine Betalaktamase?

Ein bakterielles Enzym, das den Betalaktamring hydrolysiert und das Antibiotikum inaktiviert, bevor es an sein Ziel binden kann; einige, wie Betalaktamasen mit erweitertem Spektrum und Carbapenemasen, inaktivieren eine breite Palette von Betalaktamen.