Fluorchinolone und andere Antibiotika

Fluorchinolone sind Breitspektrum-Antibiotika, die Bakterien abtöten, indem sie die Enzyme hemmen, die die DNA-Topologie steuern – DNA-Gyrase und Topoisomerase IV. Dieser Eintrag verwendet die Fluorchinolone als Anker und untersucht auch andere antibakterielle Klassen, die außerhalb der Zellwand- und ribosomalen Gruppen fallen, einschließlich Glykopeptide, Sulfonamide und Trimethoprim sowie Polymyxine.

Definition

Fluorchinolone sind synthetische, fluorierte Chinolon-Antibiotika, die bakterielle Typ-II-Topoisomerasen (DNA-Gyrase und Topoisomerase IV) hemmen, wodurch die DNA-Replikation blockiert und letale Doppelstrangbrüche induziert werden.

Scope

Der Eintrag behandelt den Mechanismus der Fluorchinolone, ihre wichtigsten Resistenzwege und eine kurze Orientierung zu mehreren zusätzlichen Klassen, die nach ihren unterschiedlichen Zielen gruppiert sind. Es handelt sich um ein Referenz- und Bildungsthema; es bietet keine Dosierungs-, Behandlungs- oder individuelle Behandlungsempfehlungen und weist Sicherheitsaspekte nur auf der Ebene der Klassenpharmakologie aus.

Core questions

• Wie hemmen Fluorchinolone die DNA-Gyrase und Topoisomerase IV?
• Was sind die Hauptmechanismen der Fluorchinolon-Resistenz?
• Welche anderen antibakteriellen Klassen zielen auf Prozesse außerhalb der Zellwand und des Ribosoms ab?
• Wie unterscheiden sich Glykopeptide, Folsäureweg-Inhibitoren und Polymyxine in ihrem Ziel?

Key concepts

• DNA-Gyrase und Topoisomerase IV
• Chinolon-Resistenz-bestimmende Region (QRDR)
• Zielort-Mutationen in gyrA und parC
• Plasmid-vermittelte Chinolon-Resistenz (qnr-Gene)
• Glykopeptide (Vancomycin) und D-Ala-D-Ala-Bindung
• Sulfonamide und Trimethoprim (Folsäureweg-Hemmung)
• Polymyxine und die äußere Membran

Mechanisms

Fluorchinolone binden an den Komplex aus DNA und bakteriellen Typ-II-Topoisomerasen – DNA-Gyrase (kodiert durch gyrA/gyrB) und Topoisomerase IV (parC/parE) – fangen gespaltene DNA-Intermediate ab und wandeln die Enzyme in Agenten von Doppelstrangbrüchen um, was bakterizid ist (Hooper & Jacoby, 2016). Resistenzen entstehen hauptsächlich durch Punktmutationen in der Chinolon-Resistenz-bestimmenden Region von gyrA oder parC, durch reduzierte Medikamentenakkumulation über Efflux und veränderte Porine sowie durch Plasmid-vermittelte qnr-Gene, die das Ziel schützen (Ruiz, 2003; Hooper & Jacoby, 2016). Unter den hier untersuchten anderen Klassen binden Glykopeptide wie Vancomycin an den D-Alanyl-D-Alanin-Terminus von Peptidoglykan-Vorläufern, um die Zellwandsynthese zu blockieren (Rybak et al., 2009); Sulfonamide und Trimethoprim hemmen aufeinanderfolgende Schritte der bakteriellen Folsäuresynthese; und Polymyxine stören die äußere Membran Gram-negativer Bakterien.

Clinical relevance

Fluorchinolone und die hier zusammengefassten anderen Klassen sind wichtige Bestandteile des antibakteriellen Arsenals, und ihre unterschiedlichen Ziele und Resistenzmechanismen beeinflussen Labortests und das Stewardship. Sicherheitssignale auf Klassenebene, wie die mit Fluorchinolonen verbundenen Nebenwirkungen, sind ein Grund, warum ihr Einsatz sorgfältig abgewogen wird (Owens & Ambrose, 2005). Dieser Eintrag dient der Aufklärung und bietet keine Dosierungs- oder individualisierte Behandlungsberatung.

Epidemiology

Die Fluorchinolon-Resistenz hat bei vielen Gram-negativen und Gram-positiven Pathogenen zugenommen, angetrieben durch chromosomale Zielmutationen und die Verbreitung von Plasmid-vermittelten qnr-Determinanten, die das schrittweise Auftreten einer hochgradigen Resistenz erleichtern können (Ruiz, 2003; Hooper & Jacoby, 2016).

History

Die Chinolone begannen in den 1960er Jahren mit Nalidixinsäure; die Fluorierung und weitere Substitution in den 1980er Jahren führten zu den Fluorchinolonen mit deutlich breiterem Spektrum und verbesserter Gewebepenetration. Die Erkenntnis klassenassoziierter Sicherheitsbedenken und die stetige Akkumulation von Resistenzdeterminanten milderten später ihre Rolle (Owens & Ambrose, 2005; Hooper & Jacoby, 2016).

Key figures

• David C. Hooper
• George A. Jacoby
• Joaquim Ruiz

Seminal works

• hooper-jacoby-2016
• ruiz-2003

Frequently asked questions

Was ist das Ziel von Fluorchinolonen im Bakterium?

Sie hemmen die bakteriellen Typ-II-Topoisomerasen DNA-Gyrase und Topoisomerase IV, die die DNA-Superspiralisierung und -Trennung steuern; das Abfangen dieser Enzyme an der DNA führt zu letalen Doppelstrangbrüchen.

Wie entwickeln Bakterien Resistenzen gegen Fluorchinolone?

Am häufigsten durch Mutationen in der Chinolon-Resistenz-bestimmenden Region von gyrA oder parC, die die Medikamentenbindung verringern, zusammen mit erhöhtem Efflux, reduzierter Aufnahme und Plasmid-getragenen qnr-Schutzgenen.