Tetracycline und Glycylcycline

Tetracycline (wie Tetracyclin und Doxycyclin) und Glycylcycline (wie Tigecyclin) sind breitwirksame bakteriostatische Antibiotika, die an die 30S-ribosomale Untereinheit binden und die Anlagerung der eingehenden Aminoacyl-tRNA an das Ribosom blockieren. Glycylcycline sind Tetracyclin-Derivate, die entwickelt wurden, um die beiden häufigsten Tetracyclin-Resistenzmechanismen zu überwinden.

Definition

Tetracycline sind polyzyklische Antibiotika, die an die 30S-Untereinheit binden und die Bindung der Aminoacyl-tRNA an die ribosomale A-Stelle verhindern, wodurch die Elongation gestoppt wird; Glycylcycline sind halbsynthetische Tetracyclin-Derivate mit einem Substituenten, der die Aktivität gegen Organismen wiederherstellt, die durch Efflux oder ribosomalen Schutz resistent sind.

Scope

Dieses Thema behandelt das ribosomale Ziel, den Mechanismus der Elongationsblockade, das breite Spektrum dieser Wirkstoffe, die wichtigsten Resistenzmechanismen (Efflux und ribosomalen Schutz) und wie die Glycylcycline konzipiert wurden, um diese zu umgehen. Es handelt sich um einen pharmakologischen Referenzeintrag, nicht um eine Verschreibungsanleitung.

Core questions

• Wie blockieren Tetracycline die Elongation an der 30S-Untereinheit?
• Warum gelten Tetracycline als Breitband- und bakteriostatisch?
• Was sind die beiden dominanten Tetracyclin-Resistenzmechanismen?
• Wie überwinden Glycylcycline wie Tigecyclin die klassische Tetracyclin-Resistenz?

Key concepts

• 30S A-Stellen-Bindung
• Blockade der Aminoacyl-tRNA-Aufnahme
• Bakteriostatischer Elongationsarrest
• Breitbandaktivität (einschließlich atypischer Organismen)
• Tet-Effluxpumpen
• Ribosomale Schutzproteine
• Glycylcyclin-Umgehung von Efflux und Schutz

Mechanisms

Tetracycline binden an die 30S-ribosomale Untereinheit an einer Stelle, die sich mit der Aminoacyl (A)-Stelle überschneidet, wo strukturelle Studien der 30S-Untereinheit die primäre Bindungsposition lokalisiert haben. Durch die Besetzung dieser Stelle verhindern sie sterisch die Aufnahme der eingehenden Aminoacyl-tRNA in das Ribosom, sodass jeder Elongationszyklus unterbrochen wird; da dieser Arrest reversibel ist und das Ribosom nicht zerstört, ist der Effekt bakteriostatisch. Bakterien widerstehen Tetracyclinen hauptsächlich auf zwei Wegen: energieabhängige Effluxpumpen (kodiert durch tet-Gene), die das Medikament ausstoßen, und ribosomale Schutzproteine, die das Medikament von seiner Bindungsstelle verdrängen. Glycylcycline wie Tigecyclin tragen einen sperrigen Substituenten am Tetracyclin-Kern, der die ribosomale Bindung verstärkt und sie zu schlechten Substraten für gängige Effluxpumpen und resistent gegen ribosomalen Schutz macht, wodurch die Aktivität gegen viele Tetracyclin-resistente Stämme wiederhergestellt wird.

Clinical relevance

Tetracycline und Glycylcycline werden für ihre breite Wirksamkeit geschätzt, die mehrere atypische und intrazelluläre Pathogene umfasst, und ihr Mechanismus erklärt sowohl ihr bakteriostatisches Verhalten als auch die Design-Rationale der Glycylcycline als Wirkstoffe für resistente Organismen. Dieser Eintrag beschreibt die Pharmakologie der Klassen als Referenz und ist keine Anleitung zur Arzneimittelauswahl oder Dosierung.

Evidence & guidelines

Wirkmechanismus, Spektrum sowie die Efflux- und ribosomalen Schutz-Resistenzmechanismen sind in umfassenden Übersichten der Tetracyclin-Klasse zusammengefasst, während die 30S-Bindungsposition durch Kristallstrukturen der kleinen Untereinheit etabliert ist; die Klassenpharmakologie ist in Standardreferenzen zusammengefasst.

History

Chlortetracyclin, das erste Tetracyclin, wurde in den späten 1940er Jahren entdeckt, und die Klasse wurde schnell zu einem Eckpfeiler der Breitbandtherapie. Als sich Efflux- und ribosomal-schutzvermittelte Resistenzen ausbreiteten, wurden die Glycylcycline als Derivate späterer Generationen entwickelt, wobei Tigecyclin Mitte der 2000er Jahre eingeführt wurde, um diese Resistenzmechanismen zu adressieren. Die molekularen Details der Tetracyclin-Bindung an die 30S-Untereinheit wurden um das Jahr 2000 durch ribosomale Kristallographie geklärt.

Key figures

• Benjamin M. Duggar
• Ian Chopra
• Marilyn Roberts

Seminal works

• chopra-roberts-2001
• carter-2000

Frequently asked questions

Wie umgehen Glycylcycline wie Tigecyclin die Tetracyclin-Resistenz?

Sie behalten den Tetracyclin-Kern bei, fügen aber eine sperrige Seitenkette hinzu, die das Ribosom fester bindet und das Medikament zu einem schlechten Ziel für die gängigen Effluxpumpen und ribosomalen Schutzproteine macht, die ältere Tetracycline unwirksam machen, sodass sie gegen viele resistente Stämme aktiv bleiben.

Warum werden Tetracycline als Breitbandantibiotika bezeichnet?

Da sie einen für viele Bakterien gemeinsamen Elongationsschritt blockieren, hemmen sie eine Vielzahl von grampositiven und gramnegativen Organismen sowie mehrere atypische und intrazelluläre Pathogene, was der Klasse eine ungewöhnlich breite Reichweite verleiht.