Mechanismen der Antibiotikaresistenz

Antibiotikaresistenz ist die vererbbare Fähigkeit von Bakterien, in Gegenwart einer Arzneimittelkonzentration zu wachsen, die sie normalerweise hemmen würde. Trotz der Vielfalt antibakterieller Medikamente besiegen Bakterien diese durch ein kleines Repertoire biochemischer Strategien – Inaktivierung des Medikaments, Modifikation oder Schutz seines Ziels, Fernhalten des Medikaments oder Herauspumpen – die auf dem Chromosom kodiert oder von anderen Bakterien erworben werden können.

Definition

Antibiotikaresistenz ist die Fähigkeit einer Bakterienpopulation, bei Arzneimittelkonzentrationen zu überleben und sich zu replizieren, die empfindliche Stämme hemmen würden, erreicht durch enzymatische Arzneimittelinaktivierung, Zielveränderung oder -schutz, reduzierte Permeabilität oder aktiven Efflux, kodiert durch Mutation oder durch erworbene Gene.

Scope

Der Eintrag gliedert die Resistenz in ihre biochemischen Kernmechanismen und ihre genetische Grundlage, unterscheidet intrinsische von erworbener Resistenz und erklärt, wie der horizontale Gentransfer Resistenzdeterminanten verbreitet. Es handelt sich um ein Referenz- und Bildungsthema zur Funktionsweise von Resistenzen; es befasst sich nicht mit dem Management resistenter Infektionen.

Core questions

• Was sind die vier wichtigsten biochemischen Mechanismen der Resistenz?
• Wie unterscheidet sich intrinsische Resistenz von erworbener Resistenz?
• Wie verbreiten mobile genetische Elemente Resistenzgene zwischen Bakterien?
• Warum akkumuliert sich Multiresistenz in einigen Bakterienpopulationen?

Key concepts

• Enzymatische Arzneimittelinaktivierung (z.B. Beta-Laktamasen, Aminoglykosid-modifizierende Enzyme)
• Zielmodifikation und Zielschutz
• Reduzierte Permeabilität (Porinverlust)
• Aktive Effluxpumpen
• Intrinsische versus erworbene Resistenz
• Horizontaler Gentransfer (Plasmide, Transposons, Integrons)
• Selektionsdruck und Multiresistenz

Mechanisms

Resistenz wirkt durch vier wiederkehrende Strategien. Erstens, enzymatische Inaktivierung, bei der Bakterien Enzyme produzieren, die das Medikament chemisch verändern oder zerstören – Beta-Laktamasen, die den Beta-Laktam-Ring hydrolysieren, sind der Archetyp (Bush & Bradford, 2016). Zweitens, Zielmodifikation oder -schutz, bei der Mutation, enzymatische Modifikation des Ziels (wie die Methylierung ribosomaler RNA) oder ein schützendes Protein die Arzneimittelbindung verringert. Drittens, reduzierte Aufnahme, oft durch Verlust oder Veränderung von Porinen der äußeren Membran. Viertens, aktiver Efflux, bei dem Membranpumpen das Medikament ausstoßen, häufig mit einem breiten Substratspektrum, das Multiresistenz hervorruft (Blair et al., 2015; Alekshun & Levy, 2007). Genetisch ist Resistenz entweder intrinsisch (eine inhärente Eigenschaft einer Spezies) oder durch chromosomale Mutation oder durch horizontalen Gentransfer erworben; Plasmide, Transposons und Integrons tragen und mischen Resistenzgene zwischen Stämmen und Spezies und beschleunigen die Verbreitung (Partridge et al., 2018).

Clinical relevance

Die biochemischen und genetischen Mechanismen der Resistenz erklären, warum bestimmte Organismen gegen bestimmte Medikamente resistent sind und wie sich Resistenzen in Populationen ausbreiten, was die Grundlage für Überwachung, Infektionskontrolle und Stewardship bildet. Dieser Eintrag beschreibt diese Mechanismen zur Orientierung und zum Studium und gibt keine Anleitung zur Behandlung resistenter Infektionen.

Epidemiology

Bakterielle antimikrobielle Resistenz ist eine der Hauptursachen für Todesfälle weltweit, verbunden mit schätzungsweise 4,95 Millionen Todesfällen im Jahr 2019 und direkt zugeschrieben etwa 1,27 Millionen (Murray et al., 2022). Die Mobilität von Resistenzgenen auf Plasmiden, Transposons und Integrons ermöglicht es Determinanten, zwischen Spezies zu wechseln und sich zu multiresistenten Linien zusammenzufinden (Partridge et al., 2018).

History

Resistenz wurde kurz nach der Einführung der ersten Antibakterika erkannt, und die Beta-Laktamase-Aktivität wurde bereits vor dem weit verbreiteten klinischen Einsatz von Penicillin beschrieben. In den folgenden Jahrzehnten veränderte die Entdeckung plasmidvermittelter Resistenzen sowie von Integrons und Transposons die Sichtweise auf Resistenz als ein übertragbares, ökologisch mobiles Merkmal und nicht als eine feste Eigenschaft einzelner Stämme (Alekshun & Levy, 2007; Partridge et al., 2018).

Key figures

• Stuart B. Levy
• Laura J. V. Piddock
• Julian Davies

Seminal works

• blair-2015
• alekshun-levy-2007
• partridge-2018

Frequently asked questions

Was sind die Hauptmechanismen, mit denen Bakterien Antibiotika widerstehen?

Vier wiederkehrende Strategien: Inaktivierung des Medikaments mit Enzymen, Modifikation oder Schutz des Ziels des Medikaments, Reduzierung des Medikamenteneintritts in die Zelle und Herauspumpen des Medikaments über Efflux.

Wie verbreitet sich Antibiotikaresistenz zwischen Bakterien?

Weitgehend durch horizontalen Gentransfer, bei dem Resistenzgene, die auf mobilen Elementen wie Plasmiden, Transposons und Integrons getragen werden, zwischen Bakterien, manchmal auch über verschiedene Spezies hinweg, wandern.