Makrolide und Lincosamide

Makrolide (wie Erythromycin, Clarithromycin und Azithromycin) und Lincosamide (wie Clindamycin) sind Antibiotikaklassen, die an die 50S-ribosomale Untereinheit nahe dem Eingang des Austrittstunnels für naszierende Peptide binden und die Elongation der wachsenden Proteinkette blockieren. Sie sind im Allgemeinen bakteriostatisch und teilen sich trotz ihrer unterschiedlichen Chemie überlappende Bindungsstellen und Resistenzmechanismen.

Definition

Makrolide sind Antibiotika, die um einen großen makrozyklischen Lactonring herum aufgebaut sind, und Lincosamide sind strukturell unterschiedliche Wirkstoffe; beide binden an die 50S-Untereinheit am Austrittstunnel neben dem Peptidyltransferasezentrum und blockieren die Elongation naszierender Polypeptide, wodurch im Allgemeinen ein bakteriostatischer Effekt erzielt wird.

Scope

Dieses Thema behandelt die ribosomale Bindungsstelle, den Mechanismus, durch den diese Wirkstoffe die Translation hemmen, die typischerweise bakteriostatische Wirkung und die Kreuzresistenz, die die beiden Klassen verbindet. Es handelt sich um einen pharmakologischen Referenzeintrag und bietet keine Verschreibungs- oder Dosierungsanleitung.

Core questions

• Wo auf der 50S-Untereinheit binden Makrolide und Lincosamide, und wie blockiert das die Translation?
• Warum sind diese Wirkstoffe in der Regel bakteriostatisch?
• Welche molekulare Veränderung erklärt die Kreuzresistenz zwischen Makroliden und Lincosamiden?
• Wie verleiht die Zielort-Methylierung den MLS-Resistenzphänotyp?

Key concepts

• 50S-Untereinheit und 23S-rRNA-Bindung
• Obstruktion des Austrittstunnels für naszierende Peptide
• Bakteriostatische Elongationshemmung
• Überlappende Bindungsstellen von Makroliden und Lincosamiden
• MLS_B-Resistenzphänotyp
• erm-kodierte 23S-rRNA-Methylierung
• Efflux- und enzymatische Resistenz

Mechanisms

Makrolide und Lincosamide binden innerhalb der großen (50S) ribosomalen Untereinheit an einer Stelle, die größtenteils durch die 23S-ribosomale RNA gebildet wird und sich am Eingang des Tunnels befindet, durch den das naszierende Polypeptid das Ribosom verlässt, nahe dem Peptidyltransferasezentrum. Kristallstrukturen der 50S-Untereinheit, die an diese Antibiotika gebunden sind, zeigten, dass das Medikament diesen Tunnel verstopft, so dass die Peptidkette, wenn sie sich verlängert, mit dem gebundenen Antibiotikum kollidiert und die Translation zum Stillstand kommt; da das Ribosom blockiert und nicht zerstört wird, ist der Effekt in der Regel bakteriostatisch. Die Bindungsstellen von Makroliden und Lincosamiden überlappen sich, weshalb eine einzelne Resistenzänderung beide Klassen betreffen kann: Die Methylierung eines wichtigen Adeninrests in der 23S rRNA durch erm-kodierte Methyltransferasen reduziert die Arzneimittelbindung und erzeugt den kombinierten Makrolid-Lincosamid-Streptogramin B (MLS_B)-Resistenzphänotyp. Zusätzliche Resistenz entsteht durch aktiven Efflux und durch enzymatische Arzneimittelinaktivierung.

Clinical relevance

Makrolide und Lincosamide werden häufig gegen Atemwegs-, Haut- und bestimmte atypische und anaerobe Infektionen eingesetzt, und ihre gemeinsame Bindungsstelle erklärt sowohl ihr überlappendes Spektrum als auch die Kreuzresistenz, die die gesamte Gruppe auf einmal beeinträchtigen kann. Dieser Eintrag beschreibt den pharmakologischen Mechanismus der Klassen als Referenz und ist keine Grundlage für individuelle Behandlungsentscheidungen.

Evidence & guidelines

Die Bindungsstelle am Austrittstunnel ist durch Kristallstrukturen von 50S-Antibiotika-Komplexen etabliert, und die Resistenzmechanismen, insbesondere die erm-vermittelte rRNA-Methylierung und der MLS-Phänotyp, sind in Übersichten zur Makrolidresistenz und in Standardwerken der Pharmakologie zusammengefasst.

History

Erythromycin, das Prototyp-Makrolid, wurde in den frühen 1950er Jahren eingeführt, gefolgt von den Lincosamiden Lincomycin und später Clindamycin. Die genetische und biochemische Grundlage der MLS-Resistenz durch rRNA-Methylierung wurde in den folgenden Jahrzehnten erarbeitet, und die genaue Position der Medikamente am Austrittstunnel der 50S-Untereinheit wurde direkt sichtbar gemacht, als hochauflösende Strukturen von Antibiotika-gebundenen großen Untereinheiten um 2001 verfügbar wurden.

Key figures

• Ada E. Yonath
• Alexander Mankin
• Bernard Weisblum

Seminal works

• schlunzen-2001
• fyfe-2016

Frequently asked questions

Warum bedeutet Resistenz gegen ein Makrolid oft auch Resistenz gegen Clindamycin?

Da Makrolide und Lincosamide überlappende Stellen auf der 50S-Untereinheit binden, kann eine einzelne Veränderung, wie die Methylierung eines wichtigen 23S-rRNA-Adenins durch ein erm-Enzym, die Bindung beider Klassen gleichzeitig reduzieren, wodurch der verknüpfte MLS-Resistenzphänotyp entsteht.

Wie verhindern Makrolide, dass ein Bakterium Proteine herstellt, wenn sie nicht die allererste Peptidbindung blockieren?

Sie sitzen im Tunnel, durch den das wachsende Protein das Ribosom verlässt, so dass, sobald die Kette um einige Reste verlängert wurde, sie auf das gebundene Medikament trifft und die Elongation zum Stillstand kommt, wodurch die Produktion des vollständigen Proteins gestoppt wird.