Proteinqualiätskontrolle und Unfolded Protein Response

Die Proteinqualiätskontrolle umfasst die Überwachungssysteme, die fehlgefaltete Proteine erkennen und über deren Schicksal entscheiden. Im Endoplasmatischen Retikulum, wo viele sezernierte Proteine und Membranproteine gefaltet werden und Disulfidbrücken ausbilden, löst die Akkumulation ungefalteter Proteine die Unfolded Protein Response (UPR) aus, ein Signalnetzwerk, das das Faltungs-Gleichgewicht wiederherstellt oder, falls der Stress anhält, die Zelle zum Zelltod führt.

Definition

Die ER-Proteinqualiätskontrolle ist der Satz von Mechanismen, die die Faltung im Endoplasmatischen Retikulum überwachen; die Unfolded Protein Response ist das Stress-Signalnetzwerk, das hauptsächlich über IRE1, PERK und ATF6 vermittelt wird und die Faltungskapazität, Translation und Degradation anpasst, wenn sich ungefaltete Proteine ansammeln.

Scope

Dieser Eintrag behandelt die Faltung und oxidative Proteinmodifikation im Endoplasmatischen Retikulum, die Erkennung fehlgefalteter Proteine, die drei Zweige der UPR und die ER-assoziierte Degradation (ERAD). Es handelt sich um eine Referenzübersicht der Biochemie der ER-Qualitätskontrolle und stellt keine klinische Leitlinie dar.

Core questions

• Wie werden Proteine im Endoplasmatischen Retikulum gefaltet und oxidativ reif gemacht?
• Wie erkennt die Zelle eine Akkumulation ungefalteter Proteine?
• Wie stellen die UPR-Zweige die Faltungshomöostase wieder her?
• Wie werden terminal fehlgefaltete ER-Proteine erkannt und abgebaut?

Key concepts

• Faltungsumgebung des Endoplasmatischen Retikulums
• Disulfidbrückenbildung und Proteindisulfidisomerase
• BiP/GRP78-Erkennung
• IRE1 und XBP1-Spleißen
• PERK und eIF2-alpha-Phosphorylierung
• ATF6-Prozessierung
• ER-assoziierte Degradation (ERAD)
• Anpassung versus Apoptose

Key theories

Drei-Zweig-UPR-Signalgebung

ER-Stress wird durch drei Sensoren, IRE1, PERK und ATF6, vermittelt, die zusammen den Proteinfluss reduzieren, die Faltungskapazität erweitern und den Abbau verstärken; eine anhaltende Aktivierung verschiebt das Ergebnis von der Anpassung zur Apoptose.

ER-assoziierte Degradation (ERAD)

Fehlgefaltete ER-Proteine werden erkannt, retrotransloziert ins Zytosol, ubiquitiniert und durch das Proteasom abgebaut, wodurch die ER-Qualitätskontrolle mit dem Ubiquitin-Proteasom-System gekoppelt wird.

Mechanisms

Sekretorische und Membranproteine falten sich im ER-Lumen, wo oxidierende Bedingungen und Enzyme wie die Proteindisulfidisomerase Disulfidbrücken katalysieren und neu anordnen, und Lektin-Chaperone die Glykoproteinfaltung unterstützen. Das Chaperon BiP/GRP78 bindet exponierte hydrophobe Regionen; wenn sich ungefaltete Proteine ansammeln, verteilt sich BiP neu und die drei UPR-Sensoren werden aktiviert. IRE1 spleißt XBP1-mRNA, um einen Transkriptionsfaktor zu produzieren, der die ER-Kapazität erweitert. PERK phosphoryliert eIF2-alpha, um die allgemeine Translation abzuschwächen, während es selektiv Stressantwort-Botschaften begünstigt. ATF6 wird zum Golgi transportiert, um dort proteolytisch zu einem Transkriptionsfaktor aktiviert zu werden. Zusammen reduzieren diese Zweige die Proteinlast, erhöhen Chaperone und Faltungsenzyme und regulieren ERAD hoch, das terminal fehlgefaltete Proteine zur Ubiquitin-Proteasom-Degradation retrotransloziert. Wenn der Stress nicht behoben wird, fördert die Signalgebung die Apoptose.

Clinical relevance

Chronischer ER-Stress und UPR-Aktivierung werden in metabolischen, neurodegenerativen und anderen Krankheitskontexten untersucht, und der Signalweg ist ein Bereich der translationalen Forschung. Dieser Eintrag stellt die zugrunde liegende Zellbiologie dar und gibt keine Diagnose- oder Behandlungsempfehlungen.

Evidence & guidelines

Das hier zusammengefasste Modell basiert auf molekularen und zellbiologischen Studien zur ER-Stress-Signalgebung und ERAD, die von Ron und Walter sowie von Schröder und Kaufman rezensiert wurden; es leitet sich nicht aus klinischen Leitlinien ab.

History

Die UPR wurde zuerst in Hefe durch den IRE1-Sensor definiert und dann auf Säugetiere ausgedehnt mit der Entdeckung von PERK und ATF6 sowie des regulierten XBP1-Spleißens in den späten 1990er und 2000er Jahren. Parallel dazu wurde die ER-assoziierte Degradation als der Weg charakterisiert, über den fehlgefaltete ER-Proteine zur proteasomalen Zerstörung ins Zytosol zurückgeführt werden, wodurch die ER-Qualitätskontrolle mit dem breiteren Proteostase-Netzwerk integriert wird.

Debates

Was bestimmt den Übergang von adaptiver UPR zum Zelltod?

Wie die Dauer und Intensität jedes UPR-Zweigs integriert werden, um eine Zelle von der Wiederherstellung der Homöostase zum Zelltod zu bewegen, ist noch nicht vollständig geklärt, wobei der differentielle Abbau von IRE1 im Vergleich zu PERK-Outputs als ein Faktor vorgeschlagen wird.

Key figures

• Peter Walter
• David Ron
• Randal J. Kaufman
• Kazutoshi Mori
• Jeffrey L. Brodsky

Seminal works

• ron2007
• walter2011
• schroder2005

Frequently asked questions

Was löst die Unfolded Protein Response aus?

Eine Akkumulation ungefalteter oder fehlgefalteter Proteine im Endoplasmatischen Retikulum wird vom Chaperon BiP und den Sensoren IRE1, PERK und ATF6 erkannt, die die Signalgebung aktivieren, um das Gleichgewicht zwischen Proteinlast und Faltungskapazität wiederherzustellen.

Wie wird das ER Proteine los, die es nicht falten kann?

Durch ER-assoziierte Degradation: terminal fehlgefaltete Proteine werden erkannt, über die ER-Membran ins Zytosol transportiert, mit Ubiquitin markiert und durch das Proteasom abgebaut.