Hitzeschockproteine und molekulare Chaperone

Hitzeschockproteine (HSPs) sind molekulare Chaperone, die die Proteinfaltung unterstützen und Zellen vor proteotoxischem Stress schützen. Obwohl sie nach ihrer Induktion durch erhöhte Temperatur benannt sind, reagieren sie auf viele Einflüsse, die Proteine fehlfalten lassen. Ihre Transkription wird durch den Hitzeschockfaktor 1 (HSF1) gesteuert, der aktiviert wird, wenn sich fehlgefaltete Proteine ansammeln, wodurch dieses System den zytosolischen Arm der zellulären Stressantwort bildet.

Definition

Hitzeschockproteine sind stressinduzierbare molekulare Chaperone, die exponierte hydrophobe Regionen nicht-nativer Proteine binden, um die korrekte Faltung zu fördern, Aggregation zu verhindern und die Rückfaltung oder den Abbau zu unterstützen, wobei ihre Expression durch den Transkriptionsfaktor HSF1 als Reaktion auf proteotoxischen Stress gesteuert wird.

Scope

Dieser Eintrag behandelt die wichtigsten Chaperon-Familien (wie HSP70, HSP90 und die kleinen HSPs), wie sie nicht-native Proteine erkennen und rückfalten, und die Regulation ihrer Expression durch die HSF1-Hitzeschockantwort. Es handelt sich um eine mechanistische Referenz innerhalb der zellulären Stressantwort-Signalgebung und bietet keine klinische Anleitung.

Core questions

• Wie erkennen molekulare Chaperone ein Protein, das Faltungshilfe benötigt, ohne es selbst zu falten?
• Wie nimmt die Zelle die Last fehlgefalteter Proteine wahr und übersetzt sie in Chaperon-Induktion?
• Wie teilen die Chaperon-Familien die Arbeit bei Faltung, Halten und Disaggregation auf?

Key concepts

• Molekulares Chaperon
• HSP70 und seine Co-Chaperone
• HSP90 Chaperon-Maschinerie
• Kleine Hitzeschockproteine
• Hitzeschockfaktor 1 (HSF1)
• Hitzeschockelement (HSE)
• Proteinaggregation und Rückfaltung

Key theories

HSF1-gesteuerte Hitzeschockantwort

Das Modell, bei dem sich ansammelnde fehlgefaltete Proteine Chaperone vom monomeren HSF1 weg titrieren, wodurch HSF1 trimieren, Hitzeschockelemente binden und Chaperon-Gene induzieren kann, was eine Rückkopplungsschleife bildet, die die Chaperon-Versorgung an den Faltungsbedarf anpasst.

Chaperon-unterstützte Proteostase

Die Ansicht, dass Chaperone innerhalb eines breiteren Proteostase-Netzwerks arbeiten, indem sie ATP-gesteuerte Zyklen der Substratbindung und -freisetzung nutzen, um Proteine zu falten, zu halten, zu disaggregieren oder dem Abbau zuzuführen, wodurch ein ausgeglichenes zelluläres Proteom aufrechterhalten wird.

Mechanisms

Molekulare Chaperone erkennen exponierte hydrophobe Oberflächen, die in korrekt gefalteten Proteinen vergraben, aber in naszierenden oder fehlgefalteten Ketten exponiert sind. HSP70 bindet kurze hydrophobe Segmente durch ATP-regulierte Zyklen, die von J-Domänen-Co-Chaperonen und Nukleotid-Austauschfaktoren gesteuert werden, um Aggregation zu verhindern und die Faltung zu fördern. HSP90 wirkt später auf einen definierten Satz von Client-Proteinen, einschließlich Signal-Kinasen und Rezeptoren, unter Verwendung seines eigenen ATPase-Zyklus und Co-Chaperonen, um diese zu reifen. Kleine Hitzeschockproteine halten Entfaltungsintermediate in einem rückfaltbaren Zustand. Die Expression dieser Chaperone wird durch HSF1 gesteuert: Unter Stress sequestrieren fehlgefaltete Proteine Chaperone von HSF1 weg, wodurch es frei wird, zu trimieren, in den Zellkern einzutreten, Hitzeschockelemente zu binden und Chaperon-Gene zu induzieren, wodurch die Chaperon-Kapazität an den Bedarf angepasst wird.

Clinical relevance

Die Chaperon-Biologie ist relevant für Proteinfehlfaltungs- und Aggregationserkrankungen, einschließlich neurodegenerativer Erkrankungen, und für Krebs, wo HSP90 onkogene Client-Proteine stabilisiert. Dieser Eintrag beschreibt die Chaperon- und HSF1-Mechanismen, um diese Biologie zu verdeutlichen; er ist keine Grundlage für individuelle diagnostische oder Behandlungsentscheidungen.

History

Die Hitzeschockantwort wurde erstmals in den frühen 1960er Jahren als Puffing-Muster in Drosophila-Chromosomen nach Temperaturerhöhung beobachtet, und die induzierten Proteine wurden später identifiziert und als Hitzeschockproteine benannt. In den folgenden Jahrzehnten wurde festgestellt, dass diese Proteine konstitutive und induzierbare molekulare Chaperone sind, die für die Proteinfaltung von zentraler Bedeutung sind, und dass ihre Stressinduktion durch Hitzeschockfaktoren gesteuert wird, wodurch sie in das breitere Konzept der zellulären Proteostase eingeordnet wurden.

Key figures

• F. Ulrich Hartl
• Richard I. Morimoto
• Lea Sistonen
• Johannes Buchner

Seminal works

• vabulas-2010
• anckar-sistonen-2011

Frequently asked questions

Warum werden sie Hitzeschockproteine genannt, wenn sie auf mehr als nur Hitze reagieren?

Sie wurden zuerst als Proteine entdeckt, die durch Hitze induziert werden, aber dieselben Chaperone werden durch viele proteotoxische Stressfaktoren induziert, die Proteinfeldfaltung verursachen, so dass der historische Name trotz ihrer breiteren Rolle bestehen bleibt.

Wie weiß die Zelle, dass sie unter Stress mehr Chaperone herstellen muss?

Fehlgefaltete Proteine entziehen dem Transkriptionsfaktor HSF1 Chaperone; das freigesetzte HSF1 aktiviert dann Chaperon-Gene, so dass die Chaperon-Produktion proportional zur Last der fehlgefalteten Proteine ansteigt.