Proteasom und Ubiquitin-Abbauweg

Das Ubiquitin-Proteasom-System ist der zelluläre Hauptweg für den regulierten Abbau einzelner Proteine. Substrate werden durch kovalente Anheftung des kleinen Proteins Ubiquitin markiert und anschließend vom Proteasom, einer großen ATP-abhängigen Protease, erkannt und prozessiv abgebaut, was eine präzise Kontrolle der Proteinkonzentration und die Entfernung beschädigter Proteine ermöglicht.

Definition

Das Ubiquitin-Proteasom-System ist der Signalweg, bei dem Proteine durch eine Kaskade von E1-, E2- und E3-Enzymen mit Ubiquitinketten markiert und anschließend durch das 26S-Proteasom ATP-abhängig entfaltet und zu kurzen Peptiden abgebaut werden.

Scope

Dieser Eintrag behandelt die Ubiquitin-Konjugationskaskade, den Ubiquitin-Code, der verschiedene Schicksale spezifiziert, die Struktur und Wirkung des Proteasoms sowie die Rolle des Systems bei der Qualitätskontrolle und Regulation. Es handelt sich um eine Referenzübersicht über die Biochemie des Abbaus und bietet keine klinische Anleitung.

Core questions

• Wie werden Proteine für den proteasomalen Abbau ausgewählt und markiert?
• Wie spezifizieren verschiedene Ubiquitin-Kettenverknüpfungen unterschiedliche Ergebnisse?
• Wie erkennt, entfaltet und baut das Proteasom seine Substrate ab?
• Welche Rolle spielt das System bei der Qualitätskontrolle und zellulären Regulation?

Key concepts

• Ubiquitin
• E1-aktivierende, E2-konjugierende, E3-Ligase-Kaskade
• Polyubiquitinketten und Verknüpfungsspezifität
• K48-verknüpftes Abbausignal
• 26S-Proteasom (20S-Kern und 19S-Regulatorpartikel)
• Deubiquitinierungs-Enzyme
• ATP-abhängige Entfaltung und prozessive Proteolyse

Key theories

Ubiquitin-Konjugationskaskade

Ubiquitin wird durch ein E1-Enzym aktiviert, auf ein E2-konjugierendes Enzym übertragen und durch E3-Ligasen, die Spezifität verleihen, an Substratlysine ligiert, wodurch Ketten gebildet werden, die Proteine für definierte Schicksale markieren.

Der Ubiquitin-Code

Die Topologie und der Verknüpfungstyp von Ubiquitin-Modifikationen bilden einen Code; zum Beispiel zielen Lysin-48-verknüpfte Ketten typischerweise Proteine auf das Proteasom ab, während andere Verknüpfungen nicht-degradative Ergebnisse signalisieren.

Mechanisms

Ubiquitin wird zunächst in einer ATP-abhängigen Reaktion durch ein E1-Enzym aktiviert und dann an ein E2-konjugierendes Enzym weitergegeben. E3-Ligasen, von denen es Hunderte gibt, erkennen spezifische Substrate und katalysieren die Übertragung von Ubiquitin auf Lysinreste des Substrats, wodurch Ketten gebildet werden. Die Kettenverknüpfung kodiert das Ergebnis: Lysin-48-verknüpftes Polyubiquitin ist ein kanonisches Signal für den proteasomalen Abbau. Das 26S-Proteasom besteht aus einem fassförmigen 20S-Kernpartikel, dessen Inneres die proteolytischen aktiven Zentren beherbergt, und wird von 19S-Regulatorpartikeln bedeckt, die ubiquitinierte Substrate binden, Ubiquitin über Deubiquitinierungs-Enzyme entfernen und die ATPase-Aktivität nutzen, um das Substrat zu entfalten und in den Kern zu translozieren, wo es in kurze Peptide gespalten wird. Deubiquitinierungs-Enzyme an anderer Stelle bearbeiten oder kehren die Ubiquitinierung um, was eine weitere Kontrollebene hinzufügt.

Clinical relevance

Das Ubiquitin-Proteasom-System reguliert Zellzyklusproteine, Transkriptionsfaktoren und Substrate der Qualitätskontrolle, und Proteasom- sowie Ubiquitin-Signalwegkomponenten werden als Wirkstoffziele in der Onkologie und anderen Bereichen untersucht. Dieser Eintrag beschreibt die Biochemie als Hintergrund und ist keine Grundlage für diagnostische oder Behandlungsentscheidungen.

Evidence & guidelines

Das hier zusammengefasste Verständnis basiert auf biochemischen und strukturellen Studien zur Ubiquitin-Konjugation und zum Proteasom, die 2004 mit dem Nobelpreis für Chemie an Aaron Ciechanover, Avram Hershko und Irwin Rose gewürdigt wurden; es leitet sich nicht aus klinischen Leitlinien ab.

History

Die Entdeckung in den späten 1970er und 1980er Jahren, dass ein ATP-abhängiges System kovalente Ubiquitin-Markierungen verwendet, um Proteine für den Abbau zu kennzeichnen, widerlegte die Ansicht, dass die intrazelluläre Proteolyse rein lysosomal sei. Nachfolgende Arbeiten definierten die E1-E2-E3-Kaskade, die Struktur des 20S-Kerns und des 26S-Proteasoms sowie die Vielfalt der Ubiquitin-Verknüpfungen und etablierten den Signalweg als zentralen Regulator des Proteoms.

Debates

Wie ist die Substratspezifität im System verteilt?

Ob die Selektivität hauptsächlich durch E3-Ligasen, durch Kettenverknüpfungssignale oder durch Proteasom-assoziierte Rezeptoren und Shuttle-Faktoren bestimmt wird, ist eine aktuelle Frage, angesichts der großen Anzahl von E3s und der kombinatorischen Natur des Ubiquitin-Codes.

Key figures

• Aaron Ciechanover
• Avram Hershko
• Irwin Rose
• Alexander Varshavsky
• Daniel Finley

Seminal works

• hershko1998
• finley2009
• komander2012

Frequently asked questions

Was bewirkt Ubiquitin an einem Protein?

Ubiquitin ist ein kleines Protein, das kovalent an andere Proteine als Signal angehängt wird. Ketten einer bestimmten Verknüpfung (üblicherweise Lysin-48) markieren ein Protein zur Erkennung und Zerstörung durch das Proteasom; andere Verknüpfungen übermitteln nicht-degradative Botschaften.

Wie unterscheidet sich das Proteasom von der Autophagie?

Das Proteasom baut einzelne, meist lösliche, mit Ubiquitin markierte Proteine ab, während die Autophagie zelluläres Material, Aggregate und Organellen zum Lysosom transportiert. Die beiden Systeme sind komplementäre Arme des Proteinumsatzes.