Posttranslationale Modifikationen

Posttranslationale Modifikationen sind kovalente chemische Veränderungen, die an einem Protein nach dessen Synthese vorgenommen werden. Durch das Hinzufügen chemischer Gruppen (wie Phosphat- oder Zuckerketten), das Anfügen anderer Proteine (wie Ubiquitin) oder das Spalten der Kette kann die Zelle die Aktivität, Stabilität, Lokalisation und Interaktionen eines Proteins verändern. Diese Modifikationen erweitern die funktionelle Vielfalt des Proteoms erheblich über das hinaus, was das Genom direkt kodiert.

Definition

Posttranslationale Modifikationen sind enzymkatalysierte kovalente Veränderungen eines Proteins nach dessen Synthese, einschließlich der Addition kleiner chemischer Gruppen, der Anheftung von Zuckern oder anderen Proteinen und der proteolytischen Spaltung, die die Aktivität, Lokalisation, Stabilität und Interaktionen des Proteins modulieren.

Scope

Dieses Thema behandelt die Hauptklassen posttranslationaler Modifikationen, einschließlich Phosphorylierung, Glykosylierung, Ubiquitinierung, Acetylierung, Methylierung, Lipidierung und proteolytische Prozessierung, und wie diese die Proteinfunktion regulieren. Es handelt sich um eine molekulare Referenz und gibt keine klinischen Ratschläge.

Core questions

• Wie kann ein fester Satz von Genprodukten eine viel größere Bandbreite an Proteinfunktionen erzeugen?
• Welche chemischen Gruppen werden Proteinen hinzugefügt und an welche Aminosäuren?
• Wie wirken reversible Modifikationen als molekulare Schalter?
• Wie verändert eine Modifikation das Schicksal eines Proteins innerhalb der Zelle?

Key concepts

• Proteom-Diversifizierung
• Phosphorylierung (Kinasen und Phosphatasen)
• Glykosylierung (N-glykosidisch und O-glykosidisch)
• Ubiquitinierung
• Acetylierung und Methylierung
• Lipidierung
• Proteolytische Prozessierung
• Reversible Modifikation als molekularer Schalter

Mechanisms

Spezialisierte Enzyme fügen chemische Gruppen an spezifische Aminosäure-Seitenketten an oder entfernen diese. Die Phosphorylierung durch Kinasen (und die Entfernung durch Phosphatasen) bietet einen schnell reversiblen Schalter, der Aktivität und Signalübertragung steuert. Die Glykosylierung fügt Zuckerketten hinzu, vorwiegend im endoplasmatischen Retikulum und Golgi, was die Faltung, Stabilität und Erkennung beeinflusst (Varki, 1993). Die Ubiquitinierung heftet das kleine Protein Ubiquitin an, um Substrate für Schicksale wie den Abbau zu markieren (Hershko & Ciechanover, 1998). Acetylierung, Methylierung, Lipidierung und proteolytische Prozessierung stimmen Aktivität, Lokalisation und Interaktionen weiter ab, sodass ein einzelnes Genprodukt in vielen funktionell unterschiedlichen Formen existieren kann (Walsh et al., 2005).

Clinical relevance

Da Modifikationen wie Phosphorylierung und Ubiquitinierung die Signalübertragung, das Wachstum und den Proteinumsatz regulieren, wird ihre Dysregulation bei vielen Krankheiten untersucht, und modifikationsdetektierende Assays werden in Forschung und Diagnostik eingesetzt. Dieser Eintrag beschreibt Mechanismen und ihre allgemeine Bedeutung und ist kein Leitfaden für individuelle Diagnosen oder Behandlungen.

History

Die Entdeckung der reversiblen Proteinphosphorylierung Mitte des 20. Jahrhunderts, die mit dem Nobelpreis für Physiologie oder Medizin 1992 gewürdigt wurde, etablierte die Modifikation als Kontrollmechanismus. Die Charakterisierung der Glykosylierung und des Ubiquitin-Systems (Hershko & Ciechanover, 1998) erweiterte das Bild, und systematische Untersuchungen fassten später die volle chemische Vielfalt der Modifikationen als eine Hauptquelle der Proteomkomplexität zusammen (Walsh et al., 2005).

Key figures

• Christopher Walsh
• Edmond Fischer
• Edwin Krebs
• Aaron Ciechanover
• Avram Hershko

Seminal works

• walsh-2005
• hershko-1998

Frequently asked questions

Warum sind posttranslationale Modifikationen wichtig, wenn das Gen das Protein bereits spezifiziert?

Das Gen spezifiziert die Aminosäuresequenz, aber Modifikationen verändern, was das Protein tut, wohin es geht und wie lange es hält. Sie ermöglichen es einem Genprodukt, viele funktionelle Formen anzunehmen und schnell auf Signale zu reagieren.

Sind posttranslationale Modifikationen dauerhaft?

Viele sind reversibel. Phosphorylierung kann zum Beispiel hinzugefügt und entfernt werden und als Schalter fungieren, während andere, wie die proteolytische Spaltung, nicht reversibel sind.