Proteinqualiätskontrolle und -abbau

Proteinqualiätskontrolle ist die Gesamtheit zellulärer Systeme, die überwachen, ob Proteine korrekt gefaltet und benötigt werden, und die fehlgefaltete, beschädigte oder nicht mehr benötigte Proteine entfernen. Die beiden Hauptabbauwege sind das Ubiquitin-Proteasom-System, das einzelne Proteine zur Zerstörung markiert, und die Autophagie, die voluminösere Fracht zum Lysosom transportiert. Zusammen mit Synthese und Faltung halten diese Systeme das Proteom im Gleichgewicht.

Definition

Proteinqualiätskontrolle und -abbau ist die zelluläre Überwachung und Entsorgung von Proteinen, bei der fehlgefaltete, beschädigte oder überschüssige Proteine erkannt und zur Zerstörung geleitet werden, hauptsächlich durch das Ubiquitin-Proteasom-System und die Autophagie, wodurch das Gesamtgleichgewicht des Proteoms (Proteostase) aufrechterhalten wird.

Scope

Dieses Thema behandelt, wie Zellen defekte oder überschüssige Proteine erkennen, den Ubiquitin-Proteasom-Weg, den lysosomalen Abbau und die Autophagie, die Reaktion auf ungefaltete Proteine im endoplasmatischen Retikulum und das Konzept der Proteostase. Es handelt sich um eine molekulare Referenz und bietet keine klinische Anleitung.

Core questions

• Wie erkennt eine Zelle ein Protein, das zerstört werden sollte?
• Wie wählt und baut das Ubiquitin-Proteasom-System einzelne Proteine ab?
• Wann wird Autophagie anstelle des Proteasoms eingesetzt?
• Wie reagiert die Zelle, wenn sich fehlgefaltete Proteine ansammeln?

Key concepts

• Proteinqualiätskontrolle
• Ubiquitin-Proteasom-System
• E1-E2-E3 enzymatische Kaskade
• 26S-Proteasom
• Autophagie und das Lysosom
• ER-assoziierter Abbau
• Unfolded Protein Response
• Proteostase

Key theories

Ubiquitin-vermittelte Proteolyse

Der selektive Proteinabbau wird durch kovalente Markierung von Substraten mit Ubiquitinketten über eine enzymatische Kaskade (E1, E2, E3) erreicht, wodurch sie für die Erkennung und Zerstörung durch das 26S-Proteasom markiert werden und somit ein regulierter, substratspezifischer Umsatz gewährleistet wird.

Mechanisms

Im Ubiquitin-Proteasom-System befestigt eine enzymatische Kaskade (eine aktivierende E1, eine konjugierende E2 und eine Substrat-selektierende E3-Ligase) Ubiquitinketten an Zielproteine, die das 26S-Proteasom dann erkennt und zu Peptiden abbaut (Hershko & Ciechanover, 1998; Pickart, 2001). Voluminöseres oder aggregiertes Material und ganze Organellen werden stattdessen durch Autophagie umschlossen und zum Lysosom transportiert (Mizushima & Komatsu, 2011). Im endoplasmatischen Retikulum löst die Akkumulation fehlgefalteter Proteine die Unfolded Protein Response (UPR) aus, die die Faltungskapazität und den Abbau anpasst (Ron & Walter, 2007). Diese Wege wirken innerhalb des Proteostase-Netzwerks zusammen, um Proteinkonzentrationen und -qualität im Gleichgewicht zu halten (Balch et al., 2008).

Clinical relevance

Beeinträchtigter Abbau und die Akkumulation fehlgefalteter Proteine sind Merkmale, die bei neurodegenerativen und anderen Erkrankungen untersucht werden, und das Proteasom selbst ist ein Ziel pharmakologischer Forschung. Dieser Eintrag beschreibt die normalen Mechanismen und ihre allgemeine Relevanz; er ist keine Grundlage für individuelle Diagnosen oder Behandlungen.

History

Die Entdeckung im späten zwanzigsten Jahrhundert, dass die Ubiquitin-Markierung den regulierten Proteinabbau steuert, anerkannt durch den Nobelpreis für Chemie 2004, etablierte die selektive Proteolyse als einen kontrollierten Prozess (Hershko & Ciechanover, 1998). Arbeiten zur Autophagie, anerkannt durch den Nobelpreis für Physiologie oder Medizin 2016 (Mizushima & Komatsu, 2011), und zur Unfolded Protein Response (Ron & Walter, 2007) erweiterten die Qualitätskontrolle auf den Massenabbau und die Stresssignalgebung und festigten so den modernen Proteostase-Rahmen.

Key figures

• Aaron Ciechanover
• Avram Hershko
• Irwin Rose
• Cecile Pickart
• Yoshinori Ohsumi
• Peter Walter

Seminal works

• hershko-1998
• mizushima-2011
• balch-2008

Frequently asked questions

Was ist der Unterschied zwischen Proteasom und Autophagie?

Das Proteasom baut einzelne Proteine ab, die mit Ubiquitin markiert wurden, während die Autophagie größere Fracht, einschließlich Aggregate und ganze Organellen, umschließt und zum Lysosom transportiert. Sie sind komplementäre Abbauwege.

Warum zerstört eine Zelle Proteine, die sie gerade erst hergestellt hat?

Das Entfernen von fehlgefalteten, beschädigten oder nicht mehr benötigten Proteinen verhindert schädliche Akkumulation und ermöglicht es der Zelle, die Proteinkonzentrationen entsprechend ihren Bedürfnissen zu regulieren, wodurch das Proteom im Gleichgewicht gehalten wird.