Unfolded Protein Response und ER-Stress

Die Unfolded Protein Response (UPR) ist das Signalübertragungssystem, das die Faltungskapazität des Endoplasmatischen Retikulums (ER) überwacht und schützt. Wenn sich ungefaltete oder fehlgefaltete Proteine im ER-Lumen ansammeln – ein Zustand, der als ER-Stress bezeichnet wird –, werden drei Transmembransensoren aktiviert, um die Proteinfaltungslast zu reduzieren, die Faltungskapazität zu erweitern und defekte Proteine zu beseitigen. Wenn der Stress nicht behoben werden kann, schaltet derselbe Signalweg auf die Auslösung des Zelltods um.

Definition

Die Unfolded Protein Response ist ein ER-zu-Zellkern-Signaltransduktionssystem, bei dem die Sensoren IRE1, PERK und ATF6 die Akkumulation fehlgefalteter Proteine im Endoplasmatischen Retikulum detektieren und transkriptionelle und translationale Programme initiieren, die die Faltungshomöostase wiederherstellen oder, falls der Stress ungelöst bleibt, die Zelle zum Zelltod veranlassen.

Scope

Dieser Eintrag behandelt die drei Zweige der metazoischen UPR (IRE1, PERK und ATF6), wie jeder von ihnen ER-Stress wahrnimmt und weiterleitet, das adaptive Programm, das sie gemeinsam orchestrieren, und den Übergang von der Adaption zur Apoptose. Es handelt sich um eine mechanistische Referenz innerhalb der zellulären Stressreaktionssignalgebung und bietet keine klinische Anleitung.

Core questions

• Wie erkennt die Zelle, dass der Bedarf an ER-Proteinfaltung die Kapazität übersteigt?
• Wie übertragen die drei UPR-Zweige jeweils den ER-Stress in unterschiedliche Genexpressionsänderungen?
• Was bestimmt, ob die UPR den Stress adaptiv löst oder Apoptose auslöst?

Key concepts

• Endoplasmatischer Retikulum-Stress
• IRE1 und XBP1-Spleißen
• PERK und eIF2-alpha-Phosphorylierung
• ATF6 proteolytische Aktivierung
• BiP/GRP78-Chaperon
• ER-assoziierte Degradation (ERAD)
• Translationale Attenuation

Key theories

Drei-Zweig-Sensor-Modell der UPR

Der Rahmen, in dem ER-Stress durch drei parallele Transmembransensoren – IRE1, PERK und ATF6 – detektiert wird, die gemeinsam die allgemeine Translation dämpfen, die Chaperon- und Faltungskapazität erweitern und die ER-assoziierte Degradation verstärken, wobei ihre Ergebnisse zu einer abgestuften Reaktion integriert werden.

Adaptiver-zu-terminaler UPR-Schalter

Das Modell, dass die UPR anfänglich zellschützend ist, aber unter chronischem oder schwerem ER-Stress in Richtung apoptotischer Signalgebung umprogrammiert wird, sodass Dauer und Intensität des Stresses das Zellschicksal bestimmen.

Mechanisms

Sich ansammelnde fehlgefaltete Proteine titrieren das ER-Chaperon BiP von den luminalen Domänen der drei Sensoren weg, wodurch diese aktiviert werden. IRE1, eine Endoribonuklease, spleißt die XBP1-Messenger-RNA, um einen Transkriptionsfaktor zu produzieren, der Chaperon- und ERAD-Gene induziert. PERK phosphoryliert den Translationsinitiationsfaktor eIF2-alpha, wodurch die allgemeine Proteinsynthese gedämpft wird, um die eingehende Faltungslast zu reduzieren, während gleichzeitig die Translation von ATF4 selektiv gefördert wird. ATF6 gelangt zum Golgi, wo es gespalten wird, um ein Transkriptionsfaktorfragment freizusetzen, das, ähnlich wie gespleißtes XBP1, die Expression von Faltungs- und Abbau-Maschinerie antreibt. Zusammen erweitern diese Zweige die Faltungskapazität und beseitigen defekte Proteine; wenn die Homöostase nicht wiederhergestellt wird, verschiebt sich die anhaltende Signalgebung hin zu pro-apoptotischen Ergebnissen.

Clinical relevance

ER-Stress und UPR-Signalgebung sind an Stoffwechselerkrankungen, der Biologie sekretorischer Zellen, Neurodegeneration und Krebs beteiligt, wo chronischer Stress in proteinverarbeitenden Geweben diese Signalwege aktiviert. Dieser Eintrag beschreibt den Signalmechanismus, um die Krankheitsbiologie zu verdeutlichen; er ist keine Grundlage für individuelle diagnostische oder Behandlungsentscheidungen.

History

Die UPR wurde zuerst in Hefe definiert, wo der IRE1-Sensor und die transkriptionelle Induktion von ER-Chaperonen in den frühen 1990er Jahren identifiziert wurden. Die PERK- und ATF6-Zweige wurden anschließend in Metazoen charakterisiert, wodurch die Drei-Sensor-Architektur etabliert wurde, und spätere Arbeiten fassten die UPR von einem einfachen Stressweg zu einem homöostatischen Regulator um, der auch Zellschicksalsentscheidungen steuert.

Key figures

• Peter Walter
• David Ron
• Kazutoshi Mori
• Randal J. Kaufman
• Claudio Hetz

Seminal works

• ron-walter-2007
• walter-ron-2011

Frequently asked questions

Was ist ER-Stress?

ER-Stress ist der Zustand, in dem sich ungefaltete oder fehlgefaltete Proteine im Endoplasmatischen Retikulum ansammeln, weil der Faltungsbedarf die Kapazität des Organells übersteigt, was die Unfolded Protein Response aktiviert.

Wie kann derselbe Signalweg die Zelle sowohl schützen als auch abtöten?

Wenn der ER-Stress mild und vorübergehend ist, stellt die UPR die Faltungshomöostase wieder her, aber wenn der Stress schwerwiegend oder lang anhaltend ist, programmieren dieselben Sensoren ihre Signalgebung in Richtung Apoptose um, sodass das Ergebnis von der Intensität und Dauer des Stresses abhängt.