Phase-I-Metabolismus: Oxidation und Reduktion

Der Phase-I-Metabolismus umfasst die Funktionalisierungsreaktionen der Biotransformation von Arzneimitteln – Oxidation, Reduktion und Hydrolyse –, die eine reaktive chemische Gruppe wie eine Hydroxyl-, Amino- oder Carboxylgruppe einführen oder freilegen. Diese Reaktionen, die hauptsächlich durch die von Cytochrom-P450-Enzymen katalysierte Oxidation dominiert werden, erhöhen die Polarität eines Arzneimittels moderat und bereiten es oft auf die Konjugationsreaktionen der Phase II vor. Phase I kann ein Arzneimittel inaktivieren, ein Prodrug aktivieren oder reaktive Zwischenprodukte erzeugen.

Definition

Der Phase-I-Metabolismus ist die Gesamtheit der Funktionalisierungsreaktionen – Oxidation, Reduktion und Hydrolyse –, die eine polare funktionelle Gruppe an einem Arzneimittel hinzufügen oder freilegen, typischerweise über Cytochrom P450 und andere Oxidoreduktase-Enzyme, wodurch dessen Aktivität verändert und es für die Ausscheidung oder weitere Konjugation vorbereitet wird.

Scope

Das Thema behandelt die Chemie der Phase-I-Reaktionen, insbesondere die Cytochrom-P450-katalysierten Oxidationen (Hydroxylierung, Dealkylierung, Epoxidierung, Heteroatomoxidation) zusammen mit Reduktionen und den Beiträgen von Nicht-CYP-Oxidoreduktasen wie Flavin-haltigen Monooxygenasen. Es behandelt Phase I als chemisches und pharmakologisches Thema innerhalb des Arzneimittelmetabolismus, das sich von der Phase-II-Konjugation unterscheidet, aber in diese übergeht; es ist keine klinische Dosierungsanleitung.

Core questions

• Welche chemischen Veränderungen definieren eine Phase-I-Funktionalisierungsreaktion?
• Warum ist die Cytochrom-P450-katalysierte Oxidation der dominante Phase-I-Weg?
• Wie tragen Reduktion und Hydrolyse zum Phase-I-Metabolismus bei?
• Wann inaktiviert, aktiviert oder bioaktiviert eine Phase-I-Reaktion ein Arzneimittel?
• Wie hängt der Phase-I-Metabolismus mit der nachfolgenden Phase-II-Konjugation zusammen?

Key concepts

• Funktionalisierungsreaktionen
• Cytochrom-P450-Oxidation
• Hydroxylierung und Dealkylierung
• Epoxidierung und Heteroatomoxidation
• Reduktionsreaktionen
• Hydrolyse (Esterasen und Amidasen)
• Flavin-haltige Monooxygenasen
• Reaktive Zwischenprodukte
• Prodrug-Aktivierung

Mechanisms

Der größte Teil des Phase-I-Metabolismus ist oxidativ und wird von den Cytochrom-P450-Monooxygenasen durchgeführt, die molekularen Sauerstoff und NADPH verwenden, um ein einzelnes Sauerstoffatom in das Substrat einzufügen. Charakteristische Reaktionen umfassen die aliphatische und aromatische Hydroxylierung, N- und O-Dealkylierung, Epoxidierung von Doppelbindungen und Oxidation von Stickstoff- und Schwefelheteroatomen; andere Oxidoreduktasen wie Flavin-haltige Monooxygenasen und Monoaminoxidasen tragen zu bestimmten Substraten bei. Reduktive Reaktionen (von Nitro-, Azo- und Carbonylgruppen) und hydrolytische Reaktionen (Spaltung von Estern und Amiden durch Esterasen und Amidasen) vervollständigen das Funktionalisierungsrepertoire. Der Nettoeffekt ist ein polareres Metabolit, das einen Ansatzpunkt für die Phase-II-Konjugation bietet; wo die Oxidation eine elektrophile Spezies wie ein Arenoxid oder Chinon erzeugt, kann dieselbe Chemie der Bioaktivierung und Toxizität zugrunde liegen.

Clinical relevance

Der Phase-I-Metabolismus bestimmt, wie schnell viele Arzneimittel ausgeschieden werden, und ist der Schritt, der am häufigsten durch Enzyminduktion oder -hemmung sowie durch genetische Unterschiede in CYP-Enzymen verändert wird, was die interindividuelle Variabilität der Arzneimittelwirkung erklärt. Er ist auch der Weg, über den mehrere Prodrugs aktiviert werden und über den einige Arzneimittel reaktive Metaboliten bilden. Dieser Eintrag erklärt diese chemischen Mechanismen als Referenzwissen und bietet keine individualisierte Dosierungs- oder Behandlungsberatung.

Evidence & guidelines

Evidenz zu Phase-I-Stoffwechselwegen stammt hauptsächlich aus In-vitro-Studien mit rekombinanten Enzymen, Lebermikrosomen und Hepatozyten, ergänzt durch humane pharmakokinetische Daten und Struktur-Aktivitäts-Analysen, wie sie in Arzneimittelmetabolismus-Übersichten und -Texten zusammengefasst sind. Regulatorische Leitlinien zum Arzneimittelmetabolismus und zu Arzneimittelwechselwirkungen (z. B. von der US FDA und EMA) bauen auf dieser Evidenz auf, aber der Themeneintrag ist ein Bildungsüberblick und kein Protokoll.

History

Phase I und Phase II wurden Mitte des 20. Jahrhunderts konzeptionell als Funktionalisierungs- und Konjugationsstadien der Biotransformation unterschieden. Die Identifizierung von Cytochrom P450 als das sauerstoffaktivierende Pigment, das für die mikrosomale Arzneimitteloxidation verantwortlich ist, in den frühen 1960er Jahren und die anschließende mechanistische Untersuchung seines katalytischen Zyklus etablierten die Oxidation als zentralen Phase-I-Prozess und machten die Chemie dieser Reaktionen zu einer Grundlage des modernen Arzneimittelmetabolismus.

Key figures

• F. Peter Guengerich
• Bernard Testa
• Grant R. Wilkinson

Seminal works

• guengerich-2001
• wilkinson-2005

Frequently asked questions

Warum ist Oxidation die häufigste Phase-I-Reaktion?

Da die Cytochrom-P450-Enzymfamilie in der Leber reichlich vorhanden und breit substrattolerant ist, bewältigen oxidative Reaktionen wie Hydroxylierung und Dealkylierung einen großen Teil der Arzneimittelfunktionalisierung.

Durchläuft jedes Arzneimittel Phase I vor Phase II?

Nein. Viele Arzneimittel besitzen bereits eine geeignete funktionelle Gruppe und werden direkt in Phase II konjugiert, während andere unverändert ausgeschieden werden; Phase I geht Phase II nur dann voraus, wenn zuerst ein funktioneller Ansatzpunkt hinzugefügt oder freigelegt werden muss.