Phase-I-Metabolismus (Oxidation, Reduktion, Hydrolyse)

Der Phase-I-Metabolismus umfasst die Funktionalisierungsreaktionen der Biotransformation – Oxidation, Reduktion und Hydrolyse –, die eine polare funktionelle Gruppe an einem Arzneimittelmolekül einführen oder freilegen. Diese Reaktionen, die hauptsächlich von den Cytochrom-P450-Enzymen dominiert werden, bereiten eine Verbindung entweder auf die Phase-II-Konjugation vor oder erzeugen direkt einen wasserlöslicheren (und manchmal reaktiveren) Metaboliten.

Definition

Der Phase-I-Metabolismus ist der Satz von Biotransformationsreaktionen, die ein Arzneimittel funktionalisieren – indem sie eine reaktive Gruppe durch Oxidation, Reduktion oder Hydrolyse hinzufügen oder freilegen –, wodurch typischerweise ein polarerer Metabolit oder ein Substrat für die nachfolgende Phase-II-Konjugation entsteht.

Scope

Dieses Thema behandelt die drei Reaktionstypen der Phase I, die Enzymsysteme, die sie ausführen, und die Folgen der Funktionalisierung für die Clearance, die Metabolitenaktivität und die Bildung reaktiver Metaboliten. Es dient der Weiterbildung und bietet keine Dosierungsanleitung.

Core questions

• Was unterscheidet Oxidation, Reduktion und Hydrolyse als Phase-I-Reaktionen?
• Welche Enzyme katalysieren die wichtigsten Phase-I-Oxidationen?
• Wie bereitet die Funktionalisierung ein Arzneimittel auf die Phase-II-Konjugation vor?
• Wann erzeugen Phase-I-Reaktionen aktive oder reaktive Metaboliten?

Key concepts

• Funktionalisierungsreaktionen
• Oxidation (Cytochrom P450-vermittelt)
• Reduktion
• Hydrolyse (Esterasen, Amidasen, Epoxidhydrolase)
• Reaktive und aktive Metaboliten
• Flavin-haltige Monooxygenasen
• Substrat-Exposition polarer Gruppen zur Konjugation

Mechanisms

Phase-I-Reaktionen wirken auf das Arzneimittelmolekül selbst, um eine funktionelle Gruppe zu erzeugen oder freizulegen. Oxidationen sind am zahlreichsten und werden hauptsächlich von der Cytochrom-P450-Superfamilie durchgeführt, mit Beiträgen von Flavin-haltigen Monooxygenasen und anderen Oxidasen; diese Reaktionen hydroxylieren Kohlenstoffatome, dealkylieren Heteroatome und oxidieren Stickstoff oder Schwefel (Guengerich, 2007). Reduktionen (zum Beispiel von Azo-, Nitro- oder Carbonylgruppen) und Hydrolysen (von Estern und Amiden durch Esterasen und Amidasen oder von Epoxiden durch Epoxidhydrolase) vervollständigen den Satz. Die neu eingeführte Gruppe erhöht sowohl die Polarität als auch bietet sie einen chemischen Ansatzpunkt für die Phase-II-Konjugation. Da die Oxidation elektrophile Intermediate erzeugen kann, ist der Phase-I-Metabolismus auch der Schritt, in dem reaktive Metaboliten entstehen können, die an Toxizität beteiligt sind (Guengerich, 2007). Die Gesamtkapazität dieser Enzyme, insbesondere der P450s, ist ein Hauptfaktor für die metabolische Clearance und für die interindividuelle Variabilität der Exposition (Wilkinson, 2005; Zanger & Schwab, 2013).

Clinical relevance

Die Phase-I-Kapazität und ihre Modulation durch Enzyminduktion, -hemmung und genetische Variation tragen zu Unterschieden in der Arzneimittelexposition zwischen Individuen und zur Toxizität im Zusammenhang mit reaktiven Metaboliten bei. Dieser Eintrag beschreibt die Chemie und Enzymologie als Referenzmaterial; er ist keine Grundlage für individuelle Dosierungs- oder Interaktionsentscheidungen.

Evidence & guidelines

Die Reaktionschemie und die dominante Rolle von Cytochrom P450 bei der oxidativen Funktionalisierung sind in umfassenden Übersichtsartikeln dokumentiert (Guengerich, 2007; Zanger & Schwab, 2013), und der Zusammenhang zwischen der metabolischen Kapazität der Phase I und der Variabilität der Arzneimittelwirkung wird in wichtigen klinischen Übersichtsartikeln (Wilkinson, 2005) und Standardlehrbüchern (Rowland & Tozer, 2011) zusammengefasst.

History

Die Erkenntnis, dass die Arzneimitteloxidation durch ein Hämoprotein mit einer charakteristischen Absorption bei 450 nm katalysiert wird, etablierte Cytochrom P450 im späten 20. Jahrhundert als das zentrale Phase-I-Enzymsystem. Das zweiphasige Schema – Funktionalisierung gefolgt von Konjugation – wurde zum Standardrahmen für die Beschreibung der Biotransformation, wobei spätere Arbeiten sowohl die Vielfalt der P450-Reaktionen als auch ihre Rolle bei der Erzeugung reaktiver Metaboliten betonten (Guengerich, 2007).

Key figures

• F. Peter Guengerich
• Ulrich M. Zanger
• Grant R. Wilkinson

Seminal works

• guengerich-2007
• zanger-schwab-2013

Frequently asked questions

Was ist der Unterschied zwischen Phase-I- und Phase-II-Metabolismus?

Phase-I-Reaktionen funktionalisieren das Arzneimittel – indem sie eine reaktive Gruppe durch Oxidation, Reduktion oder Hydrolyse hinzufügen oder freilegen –, während Phase-II-Reaktionen das Arzneimittel oder sein Phase-I-Produkt an ein endogenes Molekül konjugieren. Phase I geht oft, aber nicht immer, Phase II voraus.

Inaktivieren Phase-I-Reaktionen ein Arzneimittel immer?

Nein. Die Funktionalisierung kann Metaboliten erzeugen, die pharmakologisch aktiv, inaktiv oder chemisch reaktiv sind; insbesondere Prodrugs sind auf Phase-I- (oder Phase-II-) Reaktionen angewiesen, um ihre aktive Form zu erzeugen.