Unerwünschte Arzneimittelwirkungen und Pharmakogenomik

Unerwünschte Arzneimittelwirkungen sind unbeabsichtigte und schädliche Reaktionen auf Medikamente, die in normalen Dosen verabreicht werden, und sie machen einen erheblichen Anteil der Krankenhauseinweisungen und der Morbidität im Krankenhaus aus. Die Pharmakogenomik untersucht, wie vererbte Variationen in Genen, die den Arzneimittelstoffwechsel, den Transport, die Zielstrukturen und die Immunerkennung steuern, beeinflussen, wer diese Reaktionen entwickelt. Dies liefert eine genetische Erklärung für einige Reaktionen, die einst als unvorhersehbar galten.

Definition

Unerwünschte Arzneimittelwirkungen und Pharmakogenomik ist die Untersuchung, wie genetische Variationen zu schädlichen, unbeabsichtigten Reaktionen auf Medikamente beitragen, umfassend dosisabhängige (Typ A) und idiosynkratische oder immunvermittelte (Typ B) Reaktionen sowie die erblichen Faktoren, die deren Risiko beeinflussen.

Scope

Dieser Bereich führt den Leser in die Schnittmenge von Arzneimittelsicherheit und Humangenetik ein: die Belastung und Klassifizierung unerwünschter Arzneimittelwirkungen, die HLA-Allele, die zu schweren immunvermittelten Reaktionen prädisponieren, pharmakokinetische und pharmakodynamische Genvarianten, die Exposition und Wirkung verändern, idiosynkratische Reaktionen, Genotyp-modulierte Arzneimittelwechselwirkungen und die Rolle chemisch reaktiver Metaboliten. Es handelt sich um einen referenziell-pädagogischen Überblick darüber, wie genetische Faktoren zur Arzneimitteltoxizität beitragen, und ist keine Anleitung zur Verschreibung oder zur individuellen Patientenversorgung.

Sub-topics

• Genetische Risikofaktoren für unerwünschte Arzneimittelwirkungen
• HLA-assoziierte schwere unerwünschte Arzneimittelwirkungen
• Idiosynkratische Arzneimittelreaktionen
• Pharmakogenomik von Arzneimittelwechselwirkungen
• Reaktive Metaboliten und Toxizität

Core questions

• Welche unerwünschten Arzneimittelwirkungen haben eine identifizierbare genetische Grundlage und welche bleiben ungeklärt?
• Wie erhöhen HLA-Allele und Varianten von arzneimittelmetabolisierenden Enzymen das Risiko spezifischer Reaktionen?
• Wann können genetische Informationen dosisabhängige von idiosynkratischer Toxizität sinnvoll unterscheiden?
• Wie verbinden reaktive Metaboliten und Immunaktivierung den Genotyp mit klinischem Schaden?

Key concepts

• Typ A (dosisabhängige) versus Typ B (idiosynkratische) unerwünschte Reaktionen
• Pharmakokinetische versus pharmakodynamische genetische Variation
• HLA-assoziierte immunvermittelte Reaktionen
• Bildung reaktiver Metaboliten und Bioaktivierung
• Genotyp-modulierte Arzneimittelwechselwirkungen
• Prädiktives genetisches Screening und klinische Implementierung

Mechanisms

Genetische Beiträge zu unerwünschten Arzneimittelwirkungen wirken über verschiedene Wege. Varianten in arzneimittelmetabolisierenden Enzymen und Transportern verändern die systemische Exposition, sodass langsame Metabolisierer die Muttersubstanz oder aktive Metaboliten akkumulieren und konzentrationsabhängige Toxizität entwickeln, während ultraschnelle Metabolisierer möglicherweise überschüssige aktive Metaboliten erzeugen. Varianten in Arzneimittelzielen verändern die pharmakodynamische Empfindlichkeit. Ein eigenständiger Immunweg beinhaltet humane Leukozyten-Antigen-Allele (HLA-Allele), die spezifische Medikamente oder deren Metaboliten T-Zellen präsentieren und so eine schwere Überempfindlichkeit auslösen. Viele schwerwiegende Reaktionen hängen auch von der Bioaktivierung eines Medikaments zu einem chemisch reaktiven Metaboliten ab, der Proteine haptenisiert oder oxidativen Stress verursacht, wodurch Stoffwechsel, Immunerkennung und Gewebeschädigung miteinander verbunden werden.

Clinical relevance

Unerwünschte Arzneimittelwirkungen sind eine wichtige und teilweise vermeidbare Ursache für Patientenschäden, und pharmakogenomisches Wissen hat mehrere Reaktionen, die einst als idiosynkratisch galten, als genetisch vorhersagbar neu eingeordnet. Dieser Bereich hilft den Lesern zu verstehen, warum einige Patienten ein höheres genetisches Risiko haben und wie prädiktive Screening-Evidenz generiert und bewertet wird; er beschreibt Mechanismen und Evidenz und ist kein Ersatz für klinisches Urteilsvermögen, Verschreibungsentscheidungen oder individualisierte Versorgung.

Epidemiology

Unerwünschte Arzneimittelwirkungen sind häufig: Eine große prospektive britische Studie führte etwa 1 von 16 Krankenhauseinweisungen auf eine unerwünschte Arzneimittelwirkung zurück, wobei die meisten als zumindest möglicherweise vermeidbar eingestuft wurden. Die genetisch bedingten schweren Reaktionen, wie Abacavir-Überempfindlichkeit oder Carbamazepin-induzierte schwere Hautreaktionen, sind einzeln seltener, gehen aber mit hoher Morbidität und Mortalität einher, und die Prävalenz der relevanten Risikoallele variiert stark zwischen den Abstammungspopulationen.

Evidence & guidelines

Die Evidenz in diesem Bereich reicht von prospektiven Kohortenstudien zur Schätzung der Gesamtbelastung durch unerwünschte Reaktionen bis hin zu randomisierten Screening-Studien wie PREDICT-1, die zeigten, dass ein prospektives HLA-B*57:01-Screening die Abacavir-Überempfindlichkeit reduzierte. Das Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium veröffentlicht von Fachkollegen begutachtete Leitlinien, die verifizierte Gen-Arzneimittel-Assoziationen in strukturierte Empfehlungen übersetzen und veranschaulichen, wie genetische Erkenntnisse in die Praxis überführt werden, während sie hier außerhalb des Rahmens individueller Beratung bleiben.

History

Die Erkenntnis, dass einige Arzneimittelreaktionen erblich sind, entstand aus der Pharmakogenetik Mitte des 20. Jahrhunderts, aber die moderne Verbindung mit der Arzneimittelsicherheit kam mit genomweiten und HLA-Assoziationsstudien in den 2000er Jahren. Die Identifizierung von HLA-B*57:01 für Abacavir-Überempfindlichkeit und HLA-B*15:02 für Carbamazepin-induziertes Stevens-Johnson-Syndrom, gefolgt von der PREDICT-1-Screening-Studie, etablierte, dass Gentests spezifische schwere Reaktionen verhindern könnten und katalysierte Implementierungsleitlinien.

Debates

Wie weit sollte das präskriptive genetische Screening angewendet werden?

Screening ist kosteneffektiv und wird für einige hochwirksame Gen-Arzneimittel-Paare empfohlen, aber die Ausweitung routinemäßiger Tests auf viele Assoziationen wirft Fragen nach dem prädiktiven Wert, den Unterschieden in der Allelfrequenz zwischen Abstammungslinien und den Implementierungskosten auf.

Key figures

• Munir Pirmohamed
• Simon Mallal
• Elizabeth Phillips
• Richard Weinshilboum

Seminal works

• pirmohamed-2004
• mallal-2008
• wang-2011

Frequently asked questions

Sind alle unerwünschten Arzneimittelwirkungen genetisch bedingt?

Nein. Viele Reaktionen sind dosisabhängig oder hängen von Alter, Organfunktion und gleichzeitiger Medikation ab. Die Pharmakogenomik erklärt eine bedeutsame Untergruppe, insbesondere bestimmte schwere immunvermittelte und stoffwechselbedingte Reaktionen, ist aber einer von mehreren beitragenden Faktoren.

Wie unterscheidet sich die Pharmakogenomik hier von der Pharmakogenetik?

Pharmakogenetik bezieht sich traditionell auf Einzelgen-Effekte auf die Arzneimittelwirkung, während Pharmakogenomik eine genomweite Betrachtung vornimmt; im Kontext unerwünschter Reaktionen werden die Begriffe oft synonym verwendet, um zu beschreiben, wie vererbte Variationen die Arzneimitteltoxizität beeinflussen.