HLA-assoziierte schwere unerwünschte Arzneimittelwirkungen

Bestimmte schwere, immunvermittelte unerwünschte Arzneimittelwirkungen sind stark mit spezifischen humanen Leukozyten-Antigen (HLA)-Allelen verknüpft. Diese Allele, die Moleküle kodieren, die Peptide und kleine Moleküle T-Zellen präsentieren, prädisponieren Träger für Reaktionen wie Arzneimittelüberempfindlichkeitssyndrome und schwere kutane Reaktionen, was sie zu einigen der klinisch relevantesten Beispiele in der Pharmakogenomik macht.

Definition

HLA-assoziierte schwere unerwünschte Reaktionen sind arzneimittelinduzierte Immunreaktionen, deren Risiko stark durch das Vorhandensein bestimmter HLA-Klasse-I- oder Klasse-II-Allele bestimmt wird, die das Medikament oder seinen Metaboliten den T-Zellen präsentieren.

Scope

Dieses Thema behandelt die wichtigsten HLA-Arzneimittel-Assoziationen und das immunologische Modell, das sie erklärt: wie ein HLA-Allel ein hohes relatives Risiko für eine spezifische Reaktion auf ein spezifisches Medikament verleihen kann. Es befasst sich mit den wegweisenden Assoziationen für Abacavir, Carbamazepin und Allopurinol, der Variation der Risikoallele in verschiedenen Populationen und den Belegen, die ein prädiktives Screening unterstützen. Es dient der Referenz und Bildung und bietet keine Test- oder Verschreibungsanweisungen.

Core questions

• Welche HLA-Allele sind robust mit welchen Arzneimittelreaktionen assoziiert?
• Wie vermittelt ein HLA-Molekül die Erkennung eines niedermolekularen Medikaments?
• Warum verleihen dieselben Allele unterschiedliche populationsbezogene Risiken über Abstammungslinien hinweg?
• Welche Evidenz unterstützt das Screening für ein gegebenes HLA-Arzneimittel-Paar?

Key concepts

• HLA-Klasse-I- und Klasse-II-Restriktion
• HLA-B*57:01 und Abacavir-Überempfindlichkeit
• HLA-B*15:02 und Carbamazepin-induziertes Stevens-Johnson-Syndrom
• HLA-B*58:01 und schwere kutane Allopurinol-Reaktionen
• Negativer und positiver prädiktiver Wert des Screenings
• Populationsspezifische Allelfrequenzen

Key theories

Modelle des veränderten Repertoires / der pharmakologischen Interaktion der HLA-restriktiven Arzneimittelpräsentation

Vorgeschlagene Mechanismen erklären, wie ein HLA-Allel eine medikamentenspezifische T-Zell-Antwort auslöst: Ein Medikament oder Metabolit kann innerhalb der HLA-Peptidbindungsfurche binden und das angezeigte Selbstpeptidrepertoire verändern oder nicht-kovalent mit HLA und dem T-Zell-Rezeptor interagieren; die Abacavir-HLA-B*57:01-Assoziation ist ein Paradigma für die allelspezifische Bindung.

Mechanisms

HLA-Moleküle präsentieren T-Zellen Peptide als Teil der normalen Immunüberwachung. Bei HLA-assoziierten Arzneimittelreaktionen kann ein bestimmtes Allel ein Medikament oder seinen reaktiven Metaboliten aufnehmen, entweder durch Bindung innerhalb der Peptidbindungsfurche und Verschiebung des Repertoires der angezeigten Selbstpeptide oder durch direkte Interaktion mit dem HLA-Molekül und dem T-Zell-Rezeptor. Dies erzeugt eine medikamentenspezifische zytotoxische T-Zell-Antwort, die Gewebeschäden hervorruft, am deutlichsten in Haut und Schleimhäuten. Die exquisite Spezifität dieser Interaktionen erklärt, warum ein einzelnes Allel ein hohes relatives Risiko für eine Reaktion auf ein Medikament verleihen kann, während es für andere irrelevant ist.

Clinical relevance

HLA-Arzneimittel-Assoziationen gehören zu den wenigen pharmakogenomischen Befunden mit einer ausreichend hohen Effektstärke, um präskriptive Teststrategien zu informieren, und sie veranschaulichen, wie der Genotyp mit schwerwiegender Arzneimitteltoxizität zusammenhängt. Dieser Eintrag erklärt die Assoziationen und ihre Evidenzbasis zur Bildungsbewertung; Entscheidungen über Tests oder Verschreibungen liegen bei Klinikern, die den aktuellen lokalen Leitlinien folgen, und fallen nicht in seinen Geltungsbereich.

Epidemiology

Die Stärke und der klinische Wert einer HLA-Arzneimittel-Assoziation hängen von der Allelfrequenz in der Population ab. HLA-B*15:02 ist in mehreren südost- und ostasiatischen Populationen häufig und in Europäern selten, sodass das Risiko für Carbamazepin-bedingtes Stevens-Johnson-Syndrom und der Wert des Screenings entsprechend variieren. Das Vorhandensein von HLA-B*57:01 ist die Ursache für Abacavir-Überempfindlichkeit in allen Populationen, und HLA-B*58:01 ist mit Allopurinol-induzierten schweren kutanen Reaktionen assoziiert, mit höherer Frequenz in einigen asiatischen Gruppen.

Evidence & guidelines

Die Evidenz umfasst Fall-Kontroll-Entdeckungsstudien und mindestens eine randomisierte Screening-Studie: PREDICT-1 zeigte, dass ein prospektives HLA-B*57:01-Screening die immunologisch bestätigte Abacavir-Überempfindlichkeit eliminierte. Das Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium hat Leitlinien für HLA-Genotyp und Carbamazepin/Oxcarbazepin herausgegeben, die diese Assoziationen in strukturierte Empfehlungen umsetzen, die außerhalb der hier gegebenen individualisierten Beratung liegen.

History

Das Feld begann mit der Fall-Kontroll-Entdeckung im Jahr 2002, dass HLA-B*57:01 mit Abacavir-Überempfindlichkeit assoziiert war, gefolgt fast unmittelbar von der Identifizierung von HLA-B*15:02 als Marker für Carbamazepin-induziertes Stevens-Johnson-Syndrom und HLA-B*58:01 für Allopurinol-Reaktionen in den Jahren 2004-2005. Die PREDICT-1-Studie von 2008 lieferte dann randomisierte Evidenz, dass Screening eine schwere Reaktion verhindern könnte, wodurch HLA-Tests als Modell für umsetzbare Pharmakogenomik etabliert wurden.

Debates

Wie sollten Screening-Schwellenwerte die Populationsallelfrequenz berücksichtigen?

Da die Frequenzen der Risikoallele über Abstammungslinien hinweg stark variieren, unterscheiden sich die Anzahl der zu testenden Personen und die Kosteneffizienz des Screenings je nach Population, und Empfehlungen müssen einen hohen negativen prädiktiven Wert mit einem moderaten positiven prädiktiven Wert in Einklang bringen.

Key figures

• Simon Mallal
• Elizabeth Phillips
• Wen-Hung Chung
• Shuen-Iu Hung

Seminal works

• mallal-2002
• mallal-2008
• chung-2004
• hung-2005

Frequently asked questions

Warum prädisponiert ein HLA-Allel nur für eine Reaktion auf ein einziges Medikament?

Weil das HLA-Molekül das jeweilige Medikament oder seinen Metaboliten physikalisch aufnehmen muss, um es den T-Zellen zu präsentieren; die strukturelle Passung ist medikamentenspezifisch, sodass ein gegebenes Allel typischerweise ein Risiko für ein oder wenige Medikamente und nicht für alle verleiht.

Bedeutet das Tragen eines Risikoallels, dass eine Reaktion sicher ist?

Nein. Die meisten Assoziationen haben einen hohen negativen prädiktiven Wert, sodass das Fehlen des Allels das Risiko weitgehend ausschließt, aber nur eine Minderheit der Träger, die dem Medikament ausgesetzt sind, entwickelt tatsächlich die Reaktion, sodass der positive prädiktive Wert viel geringer ist.