Organsystemtoxizität

Viele Medikamente verursachen Schäden, indem sie bestimmte Organe schädigen – am prominentesten Leber und Nieren, aber auch Herz, Nervensystem und andere. Die Organsystemtoxizität wird anhand der Mechanismen untersucht, durch die ein zirkulierendes Medikament oder seine Metaboliten bestimmte Gewebe schädigen, warum diese Organe bevorzugt exponiert sind und wie die resultierende Schädigung erkannt wird. Leber und Niere sind aufgrund ihrer Rolle im Arzneimittelstoffwechsel und bei der Ausscheidung von zentraler Bedeutung.

Definition

Organsystemtoxizität ist ein medikamenteninduzierter Schaden, der sich auf ein oder mehrere spezifische Organe oder Gewebe konzentriert und entsteht, wenn ein Medikament oder seine Metaboliten die Zellfunktion in diesen Zielorganen durch Mechanismen wie die Bildung reaktiver Metaboliten, mitochondriale Schädigung, oxidativen Stress oder pharmakologische Akkumulation stören.

Scope

Das Thema befasst sich mit der Zielorgan-Toxizität in der Pharmakologie, mit Schwerpunkt auf medikamenteninduzierten Leberschäden und Nephrotoxizität sowie mit Bezug auf Kardiotoxizität und andere Muster. Es beschreibt Mechanismen – reaktive Metaboliten, mitochondriale Schädigung, oxidativer Stress und Akkumulation – und die Unterscheidung zwischen intrinsischer (dosisabhängiger) und idiosynkratischer Schädigung. Es handelt sich um eine Bildungsreferenz, nicht um eine klinische Leitlinie.

Core questions

• Warum sind Leber und Niere besonders anfällig für Arzneimitteltoxizität?
• Wie unterscheidet sich intrinsische (vorhersehbare) Toxizität von idiosynkratischer Toxizität?
• Welche zellulären Mechanismen liegen medikamenteninduzierten Leber- und Nierenschäden zugrunde?
• Wie wird Organotoxizität erkannt und einem Medikament zugeschrieben?

Key concepts

• Hepatotoxizität / medikamenteninduzierte Leberschädigung (DILI)
• Nephrotoxizität
• Kardiotoxizität
• Intrinsische (dosisabhängige) Toxizität
• Idiosynkratische Toxizität
• Reaktive Metaboliten
• Mitochondriale Schädigung und oxidativer Stress
• Zielorganexposition und Akkumulation

Mechanisms

Die Organotoxizität spiegelt sowohl wider, warum ein Gewebe exponiert ist, als auch wie es geschädigt wird. Die Leber erhält Medikamente im First-Pass-Effekt aus dem Darm und erzeugt während der Biotransformation reaktive Metaboliten, die schützende Moleküle wie Glutathion verbrauchen, zelluläre Proteine binden, Mitochondrien schädigen und oxidativen Stress sowie Zelltod auslösen können; die Schädigung kann intrinsisch und dosisvorhersagbar oder idiosynkratisch und selten sein (Yuan & Kaplowitz, 2013). Die Niere konzentriert und scheidet Medikamente aus und ist hohen luminalen und interstitiellen Arzneimittelkonzentrationen ausgesetzt, was sie für tubuläre Toxizität, oxidative Schäden und Kristall- oder obstruktive Schäden prädisponiert (Wu & Huang, 2018). Organübergreifend entspricht die intrinsisch-versus-idiosynkratische Unterscheidung dem Typ-A-/Typ-B-Schema für unerwünschte Reaktionen (Edwards & Aronson, 2000).

Clinical relevance

Medikamenteninduzierte Leberschäden sind eine Hauptursache für akutes Leberversagen und für den Rückzug von Medikamenten vom Markt, und Nephrotoxizität trägt häufig zu im Krankenhaus erworbenen Nierenschäden bei. Das Verständnis, welche Organe gefährdet sind und durch welchen Mechanismus, ist Teil der Evidenzbewertung und Pharmakovigilanz. Dieser Eintrag erläutert diese Mechanismen als Referenzmaterial und gibt keine Überwachungs- oder Behandlungsanweisungen.

Epidemiology

Die Häufigkeit der Organotoxizität variiert stark je nach Medikament: intrinsische Hepatotoxine wie Paracetamol bei Überdosierung verursachen vorhersehbare, dosisabhängige Schäden, während idiosynkratische medikamenteninduzierte Leberschäden pro Exposition selten sind, aber, über viele Medikamente summiert, eine Hauptursache für schwere Leberschäden darstellen (Yuan & Kaplowitz, 2013). Nephrotoxizität ist ähnlich medikamenten- und kontextabhängig (Wu & Huang, 2018).

Evidence & guidelines

Das mechanistische Verständnis stammt aus toxikologischen und hepatologischen/nephrologischen Übersichten (Yuan & Kaplowitz, 2013; Wu & Huang, 2018), während die Zuordnung einer Schädigung zu einem Medikament eher auf Kausalitätsbewertungsmethoden und Pharmakovigilanz als auf einem einzelnen diagnostischen Test beruht. Die intrinsischen/idiosynkratischen und Typ-A-/Typ-B-Rahmenwerke liefern das konzeptionelle Gerüst (Edwards & Aronson, 2000).

History

Die Erkenntnis, dass spezifische Organe bevorzugte Ziele der Arzneimitteltoxizität sind, wuchs mit der Pharmakologie und Toxikologie des 20. Jahrhunderts, und die Paracetamol-Hepatotoxizität wurde zu einem prägenden Modell der reaktiven Metaboliten-vermittelten, Glutathion-abhängigen Schädigung. Medikamenteninduzierte Leberschäden haben wiederholt zu Rückrufen nach der Markteinführung geführt und die Aufmerksamkeit auf die mechanismusbasierte Vorhersage geschärft (Yuan & Kaplowitz, 2013). Die Nephrotoxizitätsforschung hat dies mit einem Fokus auf tubuläre Verarbeitung und Biomarker parallelisiert (Wu & Huang, 2018).

Debates

Kann idiosynkratische Organotoxizität vorhergesagt werden, bevor sie auftritt?

Intrinsische, dosisabhängige Toxizität ist reproduzierbar und vorhersehbar, aber idiosynkratische Schäden sind selten, wirtsspezifisch und werden durch Standard-Präkliniktests schlecht erfasst, so dass die Frage, ob und wie sie antizipiert werden können, eine aktive Frage in der Arzneimittelsicherheitsforschung bleibt.

Key figures

• Neil Kaplowitz
• Lily Yuan
• Hartmut Jaeschke
• I. Ralph Edwards
• Jeffrey K. Aronson

Seminal works

• yuan-kaplowitz-2013
• wu-2018

Frequently asked questions

Warum sind Leber und Niere die am häufigsten durch Medikamente geschädigten Organe?

Die Leber ist der Hauptort des Arzneimittelstoffwechsels und wird zuerst Medikamenten und ihren reaktiven Metaboliten ausgesetzt, während die Niere Medikamente zur Ausscheidung filtert und konzentriert und somit hohen lokalen Konzentrationen begegnet. Beide Funktionen stellen diese Organe an die vorderste Front der Arzneimittelexposition.

Was ist der Unterschied zwischen intrinsischer und idiosynkratischer Toxizität?

Intrinsische Toxizität ist dosisabhängig, reproduzierbar und vom Medikament vorhersehbar – wie bei einer Paracetamol-Überdosierung –, während idiosynkratische Toxizität selten, weitgehend dosisunabhängig ist, von Wirtsfaktoren abhängt und schwer zu antizipieren ist.