Multifaktorielle (komplexe) Vererbung

Die multifaktorielle Vererbung beschreibt Merkmale und Erkrankungen, die aus dem kombinierten Wirken mehrerer genetischer Varianten und eines oder mehrerer Umweltfaktoren entstehen. Da sowohl erbliche als auch externe Einflüsse dazu beitragen, häufen sich multifaktorielle Merkmale in Familien, ohne den klaren Segregationsmustern monogener Mendelscher Erkrankungen zu folgen, und das Krankheitsrisiko wird oft als Überschreiten eines Schwellenwerts auf einer zugrunde liegenden kontinuierlichen Anfälligkeit modelliert.

Definition

Multifaktorielle (komplexe) Vererbung ist die Bestimmung eines Merkmals oder einer Krankheit durch den gemeinsamen Beitrag von Variationen an mehreren Genloci zusammen mit Umweltfaktoren, die eine kontinuierliche Variation oder abgestufte Anfälligkeit anstelle einfacher Mendelscher Muster hervorrufen.

Scope

Der Eintrag behandelt das multifaktorielle Modell, das Schwellenwertkonzept für diskrete (vorhandene/fehlende) Erkrankungen, die familiäre Aggregation und das Wiederholungsrisiko sowie die kombinierte genetische und umweltbedingte Natur häufiger Erkrankungen. Es handelt sich um ein konzeptionelles Genetikthema, das erklärt, wie solche Merkmale untersucht werden, und nicht um eine klinische Anleitung für Einzelpersonen.

Core questions

• Wie erzeugen Gene und Umwelt gemeinsam ein Merkmal oder eine Krankheit?
• Wie entsteht aus einer kontinuierlichen, multifaktoriellen Anfälligkeit eine vorhandene oder fehlende Erkrankung?
• Warum häufen sich multifaktorielle Erkrankungen in Familien ohne Mendelsche Segregationsverhältnisse?

Key concepts

• Genetischer plus Umweltbeitrag
• Schwellenwertmodell (Liability-Threshold-Modell)
• Familiäre Aggregation
• Wiederholungsrisiko bei Verwandten
• Gen-Umwelt-Interaktion
• Kontinuierliche Anfälligkeitsverteilung

Key theories

Schwellenwertmodell (Liability-Threshold-Modell)

Diskrete Erkrankungen mit multifaktorieller Ursache können als eine zugrunde liegende kontinuierliche, normalverteilte Anfälligkeit modelliert werden, die genetische und umweltbedingte Beiträge kombiniert; die Erkrankung manifestiert sich nur bei Individuen, deren Anfälligkeit einen Schwellenwert überschreitet, was das abgestufte Wiederholungsrisiko bei Verwandten erklärt.

Mechanisms

Im multifaktoriellen Modell kombinieren sich viele genetische Varianten mit geringer Wirkung additiv mit Umwelteinflüssen, um die Position eines Individuums auf einer kontinuierlichen Skala zu bestimmen. Für kontinuierlich gemessene Merkmale ist diese Skala der Phänotyp selbst; für vorhandene oder fehlende Erkrankungen behandelt das Schwellenwertmodell sie als eine unbeobachtete Anfälligkeit, wobei die Krankheit auftritt, sobald die Anfälligkeit einen Schwellenwert überschreitet. Verwandte teilen einen Teil der genetischen und manchmal auch der Umwelteinflüsse, sodass ihre Anfälligkeiten korreliert sind und das Wiederholungsrisiko mit abnehmender Verwandtschaft sinkt – ein Muster, das sich von den festen Wahrscheinlichkeiten der Mendelschen Vererbung unterscheidet. Da sowohl Gensätze als auch Umgebungen eine Rolle spielen, kann dieselbe Störung aus verschiedenen Kombinationen von beitragenden Faktoren entstehen.

Clinical relevance

Die multifaktorielle Vererbung beschreibt das kausale Muster hinter den meisten häufigen chronischen Krankheiten und vielen angeborenen Fehlbildungen und rahmt ein, wie die Familienanamnese als Risikoindikator und nicht als deterministischer Prädiktor interpretiert wird. Sie wird vorgestellt, um das Verständnis zu fördern, wie solche Risiken auf Bevölkerungsebene untersucht werden, und ist keine Grundlage für individuelle Diagnosen oder Behandlungen.

Epidemiology

Die meisten häufigen Erkrankungen – einschließlich Typ-2-Diabetes, koronarer Herzkrankheit, Hypertonie und vieler Geburtsfehler – zeigen eine multifaktorielle Vererbung, was durch familiäre Häufung, erhöhte, aber nicht-Mendelsche Wiederholungsrisiken bei Verwandten und eine unvollständige Zwillingskonkordanz belegt wird, die zusammen sowohl Gene als auch Umwelt implizieren.

History

Der multifaktorielle Rahmen entwickelte sich aus Fishers polygener Synthese und wurde durch Falconers Schwellenwertmodell aus der Mitte des 20. Jahrhunderts auf diskrete Krankheiten ausgedehnt, das es quantitativen Genetikern ermöglichte, Alles-oder-Nichts-Erkrankungen mit derselben kontinuierlichen Logik zu analysieren. Die Genomik-Ära identifizierte dann viele der beitragenden häufigen Varianten und formulierte langjährige Fragen neu, wie viel des multifaktoriellen Krankheitsrisikos die Genetik erklären kann.

Debates

Wie gut erfassen identifizierte häufige Varianten das multifaktorielle Krankheitsrisiko?

Genomweite Assoziationsstudien haben viele Varianten mit geringer Wirkung gefunden, aber für die meisten multifaktoriellen Krankheiten erklären diese nur einen begrenzten Anteil der geschätzten Heritabilität, was die relativen Rollen zusätzlicher häufiger Varianten, seltener Varianten, Interaktionen und der Umwelt offen lässt.

Key figures

• Douglas Falconer
• Ronald A. Fisher
• Newton Morton
• Peter Visscher

Seminal works

• falconer-mackay-1996
• visscher-2008
• manolio-2009

Frequently asked questions

Was erklärt das Schwellenwertmodell?

Es erklärt, wie eine Erkrankung, die entweder vorhanden oder fehlend ist, aus vielen kleinen genetischen und umweltbedingten Beiträgen resultieren kann: Diese summieren sich zu einer kontinuierlichen Anfälligkeit, und die Erkrankung tritt nur auf, wenn die Anfälligkeit eines Individuums einen Schwellenwert überschreitet.

Warum erhöht eine Familienanamnese das Risiko, ohne eine multifaktorielle Erkrankung zu garantieren?

Verwandte teilen einen Teil der genetischen und umweltbedingten Einflüsse, die die Anfälligkeit aufbauen, sodass das Risiko erhöht ist, aber da kein einzelner Faktor deterministisch ist, ist das Wiederauftreten der Krankheit nicht sicher.