Polygenie

Polygenie ist das Muster, bei dem ein einzelnes Merkmal durch Allele an vielen Genorten beeinflusst wird, wobei jedes typischerweise einen kleinen Effekt beisteuert, sodass ihr kombiniertes Wirken eine kontinuierliche, abgestufte Variation erzeugt, anstatt der diskreten Kategorien, die bei monogenen Mendelschen Merkmalen zu beobachten sind. Sie ist die genetische Grundlage für das Verständnis von Merkmalen wie der Körpergröße und für die polygenen Modelle, die in der gesamten Genetik komplexer Merkmale verwendet werden.

Definition

Polygenie ist die Bestimmung eines Phänotyps durch die kumulativen, weitgehend additiven Effekte von Allelen an vielen Loci, jeweils mit geringem Effekt, die eine kontinuierliche Variation des Merkmals hervorrufen.

Scope

Der Eintrag behandelt das additive polygene (infinitesimale) Modell, wie viele Loci mit geringem Effekt kontinuierliche Verteilungen erzeugen, die Beziehung zwischen polygener Vererbung und den Korrelationen, die zwischen Verwandten beobachtet werden, und wie die moderne Genomik die hochgradig polygene Grundlage vieler Merkmale bestätigt hat. Es handelt sich um ein konzeptionelles Genetikthema, nicht um eine klinische Leitlinie.

Core questions

• Wie kombinieren sich viele Allele mit geringem Effekt, um eine kontinuierliche Verteilung zu erzeugen?
• Was unterscheidet ein rein polygenes Merkmal von einem multifaktoriellen, das auch Umwelteinflüsse einschließt?
• Wie viele Loci liegen typischerweise einem komplexen Merkmal zugrunde, und wie wird dies geschätzt?

Key concepts

• Additiver genetischer Effekt
• Loci mit geringem Effekt
• Kontinuierliche (Normal-)Verteilung
• Polygener Score
• SNP-basierte Heritabilität
• Korrelation zwischen Verwandten

Key theories

Infinitesimales (additives polygenes) Modell

Fisher zeigte, dass, wenn ein Merkmal von einer sehr großen Anzahl Mendelscher Loci mit jeweils geringem additivem Effekt beeinflusst wird, der resultierende Phänotyp annähernd normalverteilt ist und die Korrelationen zwischen Verwandten vorhersagbaren Mustern folgen, wodurch der Mendelismus mit kontinuierlicher Variation in Einklang gebracht wird.

Omnigenes Modell

Boyle, Li und Pritchard argumentierten, dass die Polygenie vieler Merkmale so umfassend ist, dass nahezu alle in relevanten Geweben aktiven Gene über miteinander verbundene Regulationsnetzwerke zur Merkmalsvariation beitragen.

Mechanisms

Im polygenen Modell segregiert jeder beitragende Locus auf gewöhnliche Mendelsche Weise, aber da die Effekte gering und additiv über viele Loci sind, verteilt der summierte genotypische Wert die Phänotypen entlang eines Kontinuums, das sich mit zunehmender Anzahl von Loci einer Normalverteilung annähert. Je enger die Beziehung zwischen zwei Individuen ist, desto größer ist die erwartete gemeinsame Nutzung dieser Allele, was die abgestuften Korrelationen zwischen Verwandten erzeugt, die Fishers Modell vorhersagt. Genomweite Daten haben dies konkret gemacht: Für die Körpergröße erklären häufige Einzelnukleotid-Polymorphismen (SNPs) zusammen einen großen Teil der Varianz, obwohl einzelne Varianten winzige Effekte haben, was eine hochgradig polygene Architektur unterstützt.

Clinical relevance

Polygenie ist die Grundlage für polygene Scores, die viele Varianten mit geringem Effekt zu einem einzigen Index der genetischen Prädisposition zusammenfassen, und für die Interpretation, warum die meisten häufigen Merkmale und Störungen keine einfache Vererbung zeigen. Sie wird hier beschrieben, um das Verständnis genetischer Evidenz auf Populationsebene zu unterstützen und ist keine Grundlage für individuelle Vorhersagen oder Behandlungen.

Epidemiology

Viele messbare menschliche Merkmale – Körpergröße, Körpermasse, Blutdruck, Lipidspiegel – verhalten sich als polygene, kontinuierlich verteilte Eigenschaften, weshalb polygene Modelle die Genetik der normalen Variation und der Anfälligkeit für häufige Krankheiten dominieren.

History

Das polygene Modell löste den Streit zwischen Mendelianern und Biometrikern zu Beginn des 20. Jahrhunderts: Fishers Synthese von 1918 zeigte, dass kontinuierliche Variation das erwartete Ergebnis vieler Mendelscher Loci ist. Falconer und Mackay kodifizierten später den quantitativ-genetischen Rahmen, und ab 2010 bestätigten genomweite Analysen, wie die für die menschliche Körpergröße, empirisch eine extreme Polygenie, was zu verfeinerten Ansichten, einschließlich des omnigenen Modells, führte.

Debates

Wie polygen sind komplexe Merkmale, und folgt daraus eine omnigene Sichtweise?

Genomweite Daten deuten auf Tausende von beitragenden Varianten für einige Merkmale hin; ob dies ein relativ kleines Set biologisch zentraler Gene widerspiegelt, die durch Netzwerke verstärkt werden (omnigen), oder eine gleichmäßiger verteilte Architektur, bleibt diskutiert.

Key figures

• Ronald A. Fisher
• Sewall Wright
• Douglas Falconer
• Peter Visscher
• Jonathan Pritchard

Seminal works

• fisher-1918
• falconer-mackay-1996
• yang-2010
• boyle-2017

Frequently asked questions

Was ist der Unterschied zwischen polygener und multifaktorieller Vererbung?

Polygenie betont, dass viele Gene zu einem Merkmal beitragen; multifaktorielle Vererbung beschreibt Merkmale, die sowohl von vielen Genen als auch von Umweltfaktoren beeinflusst werden. In der Praxis sind die meisten komplexen menschlichen Merkmale sowohl polygen als auch multifaktoriell.

Warum bilden polygene Merkmale eine glockenförmige Verteilung?

Wenn viele unabhängige Loci jeweils einen kleinen Beitrag zu einem Merkmal leisten, führt die Summation ihrer Effekte über Individuen hinweg tendenziell zu einer annähernd normalen (glockenförmigen) Verteilung, eine Folge der Kombination vieler kleiner additiver Beiträge.