Genetische Grundlagen der Krankheitsanfälligkeit

Die genetische Grundlage der Krankheitsanfälligkeit befasst sich damit, wie vererbte Variationen die Wahrscheinlichkeit beeinflussen, dass Individuen häufige Krankheiten entwickeln, die keinen einfachen Mendelschen Mustern folgen. Die meisten häufigen Erkrankungen – wie koronare Herzkrankheit, Typ-2-Diabetes und viele Krebs- und Autoimmunerkrankungen – sind multifaktoriell und entstehen aus den kombinierten geringen Effekten vieler genetischer Varianten zusammen mit Umwelt- und Lebensstilfaktoren. Dies steht im Gegensatz zu Einzelgenkrankheiten, bei denen eine Mutation die Krankheit weitgehend bestimmt.

Definition

Genetische Krankheitsanfälligkeit ist die vererbte Risikokomponente für multifaktorielle Krankheiten, bei denen viele genetische Varianten mit individuell geringer Wirkung zusammen mit Umwelteinflüssen beeinflussen, ob und wann eine Krankheit auftritt, anstatt dass ein einzelnes Gen das Ergebnis bestimmt.

Scope

Dieses Thema behandelt die multifaktorielle (polygenetische) Architektur häufiger Krankheiten, die Rolle häufiger und seltener Varianten, genomweite Assoziationsstudien als wichtigstes Entdeckungsinstrument, die Konzepte der Heritabilität und der fehlenden Heritabilität sowie polygene Risikoscores als Methode zur Zusammenfassung der aggregierten genetischen Anfälligkeit. Es handelt sich um eine methodische und konzeptionelle Referenz, nicht um eine Grundlage für prädiktive Gentests oder individuelle Risikoberatung.

Core questions

• Warum zeigen häufige Krankheiten eine multifaktorielle, polygene Architektur und keine Mendelsche Vererbung?
• Wie identifizieren genomweite Assoziationsstudien mit Krankheiten assoziierte Varianten, und was bedeuten Assoziationssignale mechanistisch?
• Was ist „fehlende Heritabilität“, und welche Erklärungen wurden dafür vorgeschlagen?
• Wie aggregieren polygene Risikoscores viele kleine Effekte, und wo liegen ihre Grenzen?

Key concepts

• Multifaktorielle (polygenetische) Vererbung
• Hypothese der häufigen Variante, häufigen Krankheit
• Genomweite Assoziationsstudie (GWAS)
• Heritabilität und fehlende Heritabilität
• Polygener Risikoscore
• Gen-Umwelt-Interaktion
• Kopplungsungleichgewicht
• Effektgröße und Allelfrequenz

Mechanisms

Die Anfälligkeit für häufige Krankheiten spiegelt das gemeinsame Wirken vieler genetischer Varianten wider, von denen die meisten in der Bevölkerung häufig vorkommen und jeweils das Risiko nur geringfügig verschieben, zusammen mit Umwelt- und Verhaltensfaktoren. Genomweite Assoziationsstudien testen Millionen von Varianten bei vielen Individuen, um diejenigen zu finden, die statistisch mit der Krankheit assoziiert sind, wobei sie das Kopplungsungleichgewicht nutzen, sodass genotypisierte Marker nahegelegene kausale Varianten markieren. Der summierte Effekt assoziierter Varianten kann als polygener Risikoscore ausgedrückt werden. Eine anhaltende Beobachtung ist, dass identifizierte Varianten nur einen Teil der aus Familienstudien geschätzten Heritabilität erklären – die „fehlende Heritabilität“ –, was zu Arbeiten an seltenen Varianten, strukturellen Variationen, Gen-Umwelt-Interaktionen und breiteren „omnigenen“ Modellen anregt, bei denen im Wesentlichen alle exprimierten Gene über regulatorische Netzwerke beitragen.

Clinical relevance

Das Verständnis der Anfälligkeitsarchitektur verdeutlicht, warum die meisten häufigen Krankheiten in Familien ohne einfache Vererbung gehäuft auftreten, und informiert darüber, wie genetische Assoziationsnachweise in Pathologie und Epidemiologie interpretiert werden. Dieser Eintrag ist konzeptionell und deskriptiv; die hier diskutierten polygenen Scores und Assoziationsbefunde werden nicht für individuelle Vorhersagen, Screenings oder klinische Entscheidungsfindungen präsentiert.

Epidemiology

Genomweite Assoziationsstudien haben eine große Anzahl von Risikoloci für die meisten häufigen Krankheiten identifiziert, doch individuell bewirken diese nur geringe Risikoänderungen. Heritabilitätsschätzungen aus Zwillings- und Familienstudien sind für häufige Krankheiten typischerweise erheblich, und die Lücke zwischen dieser Heritabilität und der durch entdeckte Varianten erklärten Varianz bleibt ein aktives Forschungsgebiet.

History

Nachdem frühe Kandidatengen- und Kopplungsansätze für häufige Krankheiten nur begrenzten Erfolg hatten, ermöglichte die Katalogisierung menschlicher Variation (die HapMap- und SNP-Karten) ab Mitte der 2000er Jahre genomweite Assoziationsstudien, die schnell Tausende von Loci identifizierten. Die Erkenntnis, dass diese nur einen Teil der familienbasierten Heritabilität erklärten, prägte die Debatte um die „fehlende Heritabilität“, und spätere polygene und omnigene Modelle konzipierten die Architektur häufiger Krankheiten als hochgradig über das Genom verteilt neu.

Debates

Was erklärt die „fehlende Heritabilität“ häufiger Krankheiten?

GWAS-identifizierte häufige Varianten erklären nur einen Teil der aus Familienstudien geschätzten Heritabilität; vorgeschlagene Erklärungen umfassen viele unentdeckte Varianten mit geringem Effekt, seltene Varianten mit größerem Effekt, strukturelle Variationen, Gen-Umwelt-Interaktionen und überschätzte Heritabilität, ohne eine einzige Lösung.

Sind häufige Krankheiten polygen oder effektiv „omnigen“?

Der Nachweis, dass assoziierte Varianten über den größten Teil des Genoms verteilt sind, führte zu der Annahme, dass nahezu alle in einem relevanten Zelltyp exprimierten Gene über regulatorische Netzwerke zu einem Merkmal beitragen, wodurch das polygene Modell erweitert und die Ableitung des Mechanismus aus der Assoziation neu definiert wird.

Key figures

• Teri Manolio
• Peter Visscher
• Jonathan Pritchard

Seminal works

• manolio-2009-sus
• visscher-2017
• boyle-2017

Frequently asked questions

Wie unterscheidet sich Krankheitsanfälligkeit von einer genetischen Krankheit?

Eine genetische Krankheit, wie eine Einzelgenerkrankung, wird weitgehend durch eine spezifische Mutation verursacht, während sich Krankheitsanfälligkeit auf vererbte Variationen bezieht, die lediglich die Wahrscheinlichkeit erhöhen oder senken, eine häufige, multifaktorielle Krankheit zu entwickeln, wobei Umwelt und Zufall ebenfalls eine große Rolle spielen.

Was findet eine genomweite Assoziationsstudie tatsächlich?

Sie findet genetische Varianten, die in großen Populationen bei Menschen mit einer Krankheit häufiger vorkommen als bei denen ohne, und markiert Regionen des Genoms, die statistisch mit dem Risiko verbunden sind; solche Assoziationen weisen auf eine Beteiligung hin, beweisen aber nicht von selbst, dass eine bestimmte Variante die Krankheit verursacht.