Familiäre Häufung und Heritabilität

Familiäre Häufung beschreibt die Beobachtung, dass eine Krankheit bei Verwandten von Betroffenen häufiger auftritt als in der Allgemeinbevölkerung, und Heritabilität quantifiziert, wie viel der Populationsvariation im Krankheitsrisiko auf genetische Unterschiede zurückgeführt werden kann. Zusammen bilden sie den Ausgangspunkt der genetischen Epidemiologie: Häufung signalisiert, dass Gene eine Rolle spielen können, und Heritabilität schätzt, wie groß dieser Anteil ist.

Definition

Familiäre Häufung ist die Tendenz einer Krankheit, bei biologischen Verwandten häufiger aufzutreten als zufällig erwartet, und Heritabilität ist der Anteil der phänotypischen Variation in einer Population, der auf genetische Variation unter ihren Mitgliedern zurückzuführen ist.

Scope

Das Thema behandelt, wie Krankheitsaggregation in Familien erkannt und gemessen wird, das Konzept und die Interpretation der Heritabilität, die zur Schätzung verwendeten Zwillings- und Familienstudien sowie die häufigen Missverständnisse, die diese Schätzungen hervorrufen. Es wird als methodisches und populationsbezogenes Thema dargestellt, nicht als Werkzeug zur Vorhersage von Krankheiten in einer einzelnen Familie.

Core questions

• Tritt die Krankheit bei Verwandten von Betroffenen häufiger auf als in der Allgemeinbevölkerung?
• Wie viel der Variation im Krankheitsrisiko ist auf genetische im Vergleich zu umweltbedingten Unterschieden zurückzuführen?
• Wie kann die gemeinsame Familienumwelt von gemeinsamen Genen unterschieden werden?
• Was bedeutet eine Heritabilitätsschätzung und was nicht?

Key concepts

• Familiäre Aggregation
• Heritabilität (im engeren und weiteren Sinne)
• Zwillingsstudien (Konkordanz bei monozygoten versus dizygoten Zwillingen)
• Familien- und Adoptionsstudien
• Störfaktor gemeinsame Umwelt
• Populationsspezifische Natur der Heritabilität
• Fehlende Heritabilität

Mechanisms

Verwandte teilen sowohl Gene als auch oft Umgebungen, sodass Krankheiten aus beiden Gründen in Familien gehäuft auftreten können. Die genetische Epidemiologie trennt diese, indem sie Verwandte vergleicht, die sich in ihrer genetischen Verwandtschaft unterscheiden, während sie die Umwelt in unterschiedlichem Maße teilen – klassischerweise durch den Vergleich der Konkordanz zwischen monozygoten Zwillingen, die im Wesentlichen alle ihre Gene teilen, mit dizygoten Zwillingen, die etwa die Hälfte teilen. Die übermäßige Ähnlichkeit von eineiigen Zwillingen wird nach Berücksichtigung der gemeinsamen Umwelt zur Schätzung der Heritabilität verwendet. Heritabilität ist eine Eigenschaft einer bestimmten Population zu einem bestimmten Zeitpunkt und spiegelt die Varianz wider, die Genen unter der jeweiligen Mischung von Expositionen dieser Population zugeschrieben werden kann; sie beschreibt weder den Grad, in dem die Krankheit einer Person „genetisch“ ist, noch ob das Merkmal durch Intervention verändert werden kann.

Clinical relevance

Eine positive Familienanamnese ist ein anerkannter Marker für ein erhöhtes Risiko für viele chronische Krankheiten und wird häufig in der Risikobewertung verwendet. Als Referenzthema erklärt dieser Eintrag, warum Krankheiten in Familien gehäuft auftreten und wie diese Häufung quantifiziert wird; er beschreibt die Risikostruktur auf Populationsebene und ist keine Grundlage für individuelle genetische Vorhersagen oder Beratungen.

Epidemiology

Zwillingsstudien haben moderate bis hohe Heritabilitätsschätzungen für viele chronische Krankheiten ergeben, aber dieselben Studien unterstreichen die erhebliche Rolle nicht-erblicher Faktoren: Große Analysen von Zwillingskohorten aus Schweden, Dänemark und Finnland führten die Mehrheit der Variation bei den meisten Krebsarten eher auf Umwelt- als auf erbliche Ursachen zurück, während sie dennoch eine messbare erbliche Komponente für mehrere Lokalisationen feststellten.

History

Die quantitative Schätzung der Heritabilität geht auf die quantitative Genetik des frühen 20. Jahrhunderts zurück, die die Aufteilung der phänotypischen Varianz in genetische und umweltbedingte Komponenten formalisierte. Zwillings- und Familiendesigns wurden von der medizinischen Forschung zur Untersuchung chronischer Krankheiten übernommen, und große populationsbasierte Zwillingsregister im späten 20. Jahrhundert ermöglichten robuste Heritabilitätsschätzungen. Die Genom-Ära schärfte dann sowohl das Konzept als auch seine Missverständnisse, da Schätzungen aus Familienstudien mit der viel kleineren erblichen Variation verglichen wurden, die durch direkt gemessene genetische Varianten erklärt wurde.

Debates

Was sagt uns eine Heritabilitätsschätzung tatsächlich?

Heritabilität wird häufig fälschlicherweise als der genetische Anteil an der Krankheit eines Individuums oder als feste biologische Konstante interpretiert, obwohl sie ein populations- und kontextspezifisches Varianzverhältnis ist, das sich mit der Umwelt ändern kann und nichts über die Modifizierbarkeit aussagt.

Warum erklären gemessene Varianten so wenig der geschätzten Heritabilität?

Die Lücke zwischen der aus Familienstudien abgeleiteten Heritabilität und dem kleineren Anteil, der durch identifizierte genetische Varianten erklärt wird – die „fehlende Heritabilität“ – wirft Fragen nach unentdeckten Varianten, den Annahmen von Zwillingsmodellen und der Aufteilung der Heritabilität auf.

Key figures

• Paul Lichtenstein
• Peter Visscher
• Naomi Wray

Seminal works

• visscher-2008
• lichtenstein-2000
• manolio-2009

Frequently asked questions

Bedeutet eine hohe Heritabilität einer Krankheit, dass die Umwelt keine Rolle spielt?

Nein. Heritabilität beschreibt den Anteil der Variation in einer spezifischen Population unter ihren aktuellen Expositionsbedingungen; eine hohe Schätzung kann mit starken Umwelteinflüssen koexistieren, und eine Veränderung der Umwelt kann sowohl die Krankheitsrate als auch die Heritabilität selbst verändern.

Wie trennen Zwillingsstudien Gene von der Familienumwelt?

Sie vergleichen die Krankheitskonkordanz zwischen eineiigen Zwillingen, die fast alle ihre Gene teilen, und zweieiigen Zwillingen, die etwa die Hälfte teilen, wobei beide Zwillingsarten typischerweise eine ähnliche Aufzuchtsumgebung teilen; die größere Konkordanz bei eineiigen Zwillingen wird zur Schätzung des genetischen Beitrags verwendet.