Genetische Grundlagen komplexer Krankheiten

Die genetische Grundlage komplexer Krankheiten befasst sich damit, wie häufige Erkrankungen – wie Typ-2-Diabetes, koronare Herzkrankheit und viele psychiatrische und Autoimmunerkrankungen – aus vielen genetischen Varianten mit meist geringer Wirkung entstehen, die zusammen mit Umwelt- und Lebensstilfaktoren wirken. Im Gegensatz zu monogenen Mendelschen Erkrankungen spiegeln komplexe Krankheiten eine kumulative Prädisposition wider und nicht eine einzelne kausale Mutation, und ihre genetische Architektur wurde weitgehend durch genomweite Assoziationsstudien kartiert.

Definition

Die genetische Prädisposition für komplexe Krankheiten ist die erhöhte Wahrscheinlichkeit, eine häufige Erkrankung zu entwickeln, die durch das gemeinsame Wirken vieler genetischer Varianten, von denen jede typischerweise eine geringe Wirkung hat, in Kombination mit Umweltfaktoren verliehen wird, anstatt durch eine einzelne, vollständig determinierende Mutation.

Scope

Der Eintrag behandelt die genetische Architektur häufiger komplexer Krankheiten, die Hypothesen der häufigen und seltenen Varianten, was genomweite Assoziationsstudien aufgedeckt und nicht aufgedeckt haben, die Frage der fehlenden Heritabilität und wie genetische Prädisposition auf Bevölkerungsebene konzeptualisiert wird. Es handelt sich um ein Referenz- und Bildungsthema, nicht um eine klinische Leitlinie.

Core questions

• Welche genetische Architektur liegt häufigen komplexen Krankheiten zugrunde – wenige große Effekte, viele kleine Effekte oder beides?
• Welchen Beitrag haben genomweite Assoziationsstudien geleistet und wo liegen ihre Grenzen?
• Warum bleibt ein Großteil der Heritabilität komplexer Krankheiten durch identifizierte Varianten unerklärt?
• Wie sollte die genetische Prädisposition im Verhältnis zu Umwelt- und Lebensstilbeiträgen verstanden werden?

Key concepts

• Genetische Prädisposition
• Genetische Architektur
• Häufige Variante mit geringer Wirkung
• Hypothese der seltenen Variante
• Genomweite Assoziationsstudie
• Fehlende Heritabilität
• Polygenes Risiko

Key theories

Hypothese der häufigen Krankheit – häufigen Variante

Dieser einflussreiche Vorschlag besagte, dass die Anfälligkeit für häufige Krankheiten weitgehend auf relativ häufige genetische Varianten mit moderater Wirkung zurückzuführen ist; er motivierte genomweite Assoziationsstudien, die viele solcher Varianten bestätigten, während ein erheblicher Teil der Heritabilität unerklärt blieb.

Hypothese der seltenen Variante

Pritchard argumentierte, dass ein wesentlicher Teil der Anfälligkeit für komplexe Krankheiten stattdessen auf zahlreiche seltene Varianten mit größerer individueller Wirkung zurückzuführen sein könnte, eine Alternative, die die anhaltende Debatte über die Architektur komplexer Krankheiten prägt.

Mechanisms

Häufige komplexe Krankheiten weisen im Allgemeinen keinen einzelnen kausalen Locus auf; stattdessen akkumuliert die Prädisposition über viele Varianten, deren individuelle Beiträge gering sind und durch Umwelteinflüsse und Zufall moduliert werden. Genomweite Assoziationsstudien durchsuchen das Genom nach Varianten, die bei betroffenen Personen häufiger vorkommen als bei nicht betroffenen, und haben eine große Anzahl solcher häufigen Varianten identifiziert, oft in regulatorischen und nicht in proteinkodierenden Regionen, was auf gestörte genregulatorische Netzwerke hindeutet. Da identifizierte häufige Varianten typischerweise nur einen Teil der aus Familien abgeleiteten Heritabilität erklären, hat sich die Aufmerksamkeit zusätzlichen Beiträgen von seltenen Varianten, Strukturvariationen, Interaktionen und der Möglichkeit zugewandt, dass sich die Effekte nach der omnigenen Ansicht über sehr viele Gene verteilen.

Clinical relevance

Dieses Thema bildet die Grundlage dafür, wie die genetische Anfälligkeit für häufige Krankheiten verstanden und wie polygene Risikoinformationen interpretiert werden, wobei betont wird, dass die genetische Prädisposition probabilistisch ist und neben modifizierbaren Faktoren wirkt. Es wird präsentiert, um die Bewertung genetischer Evidenz auf Bevölkerungsebene zu unterstützen und ist keine Grundlage für individuelle Diagnosen, Prognosen oder Behandlungen.

Epidemiology

Komplexe Krankheiten machen in den meisten Populationen den Großteil der chronischen Krankheitslast aus. Genomweite Assoziationsstudien haben Tausende von Merkmal- und krankheitsassoziierten Loci über verschiedene Bedingungen hinweg katalogisiert, obwohl die meisten Entdeckungen bisher in Populationen europäischer Abstammung gemacht wurden, eine anerkannte Einschränkung für eine breite Anwendbarkeit.

History

Frühe Überlegungen konzentrierten sich auf die Hypothese der häufigen Krankheit – häufigen Variante, im Gegensatz zu Pritchards seltener Variantenalternative von 2001. Die Einführung der dichten Genotypisierung und die ersten genomweiten Assoziationsstudien ab Mitte der 2000er Jahre führten zu einem schnellen Katalog häufiger Risikovarianten, was 2009 zur Anerkennung der fehlenden Heritabilität und einem Jahrzehnt methodischer Verfeinerung und Reflexion darüber führte, was solche Studien über die Krankheitsbiologie offenbaren.

Debates

Häufige Varianten versus seltene Varianten bei der Anfälligkeit für komplexe Krankheiten

Ob häufige Varianten mit geringer Wirkung oder eine größere Anzahl seltenerer Varianten die Anfälligkeit für komplexe Krankheiten dominieren, wurde bereits vor der Ära der genomweiten Assoziationsstudien diskutiert; aktuelle Evidenz unterstützt eine wichtige Rolle für häufige Varianten, lässt aber Raum für Beiträge seltener Varianten.

Was haben genomweite Assoziationsstudien tatsächlich geliefert?

Der Ertrag von Assoziationsstudien für biologische Erkenntnisse, Risikovorhersage und klinische Translation wurde sowohl gefeiert als auch kritisiert, einschließlich Bedenken hinsichtlich begrenzter Abstammungsvielfalt und bescheidener individueller Effektstärken.

Key figures

• Jonathan Pritchard
• Teri Manolio
• Peter Visscher
• Eric Lander

Seminal works

• pritchard-2001
• manolio-2009
• visscher-2017

Frequently asked questions

Wie unterscheidet sich die genetische Grundlage einer komplexen Krankheit von einer Mendelschen Krankheit?

Eine Mendelsche Krankheit wird typischerweise durch eine einzelne, hochwirksame Mutation verursacht, die die Erkrankung weitgehend bestimmt, während eine komplexe Krankheit aus vielen Varianten mit geringer Wirkung resultiert, die zusammen mit Umweltfaktoren wirken, sodass keine einzelne Variante entscheidend ist.

Wenn eine komplexe Krankheit viele assoziierte Gene hat, bedeutet das, dass sie rein genetisch ist?

Nein. Genetische Varianten tragen zur Prädisposition bei, aber Umwelt- und Lebensstilfaktoren spielen ebenfalls eine wichtige Rolle, und die meisten assoziierten Varianten verändern das Risiko individuell nur geringfügig.