Genetische Polymorphismen im Arzneimittelstoffwechsel

Viele arzneimittelmetabolisierende Enzyme sind genetisch polymorph: Vererbte Variationen in ihren Genen führen zu Enzymen mit reduzierter, fehlender, normaler oder erhöhter Aktivität. Diese Polymorphismen – klassischerweise in CYP2D6, CYP2C19, Thiopurin-S-Methyltransferase und den N-Acetyltransferasen – ordnen Individuen in Metabolisierer-Phänotypen ein und sind eine wesentliche genetische Ursache für die Variabilität der Arzneimittelexposition und -wirkung.

Definition

Genetischer Polymorphismus im Arzneimittelstoffwechsel ist eine vererbbare Variation in den Genen, die arzneimittelmetabolisierende Enzyme kodieren, welche stabile Unterschiede in der Enzymaktivität innerhalb einer Population hervorruft und Individuen in Metabolisierer-Phänotypen (zum Beispiel langsame, intermediäre, extensive oder ultraschnelle Metabolisierer) einteilt.

Scope

Dieses Thema behandelt das Konzept des polymorphen Arzneimittelstoffwechsels, den Metabolisierer-Phänotyp-Rahmen, die am besten charakterisierten polymorphen Enzyme und die Übersetzung dieser genetischen Variation in pharmakogenetische Leitlinien. Es dient der Aufklärung und gibt keine individualisierten Test- oder Dosierungsempfehlungen.

Core questions

• Wie erzeugt vererbte Variation in metabolisierenden Enzymen Metabolisierer-Phänotypen?
• Welche arzneimittelmetabolisierenden Enzyme sind am deutlichsten polymorph?
• Wie beeinflussen Polymorphismen die Exposition gegenüber Medikamenten und ihren aktiven Metaboliten?
• Wie wird pharmakogenetische Variation in klinische Leitlinien übersetzt?

Key concepts

• Metabolisierer-Phänotypen (langsam, intermediär, extensiv, ultraschnell)
• CYP2D6- und CYP2C19-Polymorphismus
• Thiopurin-S-Methyltransferase (TPMT)-Variation
• N-Acetyltransferase-Acetyliererstatus
• Genotyp-zu-Phänotyp-Übersetzung
• Aktive Metabolitenbildung bei Prodrugs
• Pharmakogenetische Dosierungsleitlinien

Mechanisms

Polymorphismen in arzneimittelmetabolisierenden Genen – einschließlich Gendeletionen, inaktivierender Varianten und Genduplikationen – verändern die Menge oder Funktion des kodierten Enzyms und erzeugen eine Verteilung der Aktivität in der Population (Evans & Relling, 1999). Für ein Enzym wie CYP2D6 führt dies zu langsamen, intermediären, extensiven und ultraschnellen Metabolisierer-Phänotypen mit entsprechenden Unterschieden in der Clearance seiner Substrate (Zanger & Schwab, 2013). Die klinische Wirkrichtung hängt davon ab, ob der Metabolismus das Medikament inaktiviert oder aktiviert: Langsame Metabolisierer akkumulieren ein Ausgangsmedikament, das normalerweise inaktiviert wird, erzeugen aber wenig aktives Produkt aus einem Prodrug, das vom selben Enzym abhängt (Evans & McLeod, 2003). Vergleichbare Polymorphismen in CYP2C19, Thiopurin-S-Methyltransferase und den N-Acetyltransferasen beeinflussen Exposition und Ansprechen in ähnlicher Weise. Diese Genotyp-Phänotyp-Beziehungen bilden die Grundlage, auf der pharmakogenetische Arbeitsgruppen enzymspezifische Empfehlungen ableiten (Swen et al., 2011).

Clinical relevance

Polymorphismen in metabolisierenden Enzymen tragen zur Variabilität der Arzneimittelexposition und zum Risiko einer veränderten Reaktion bei und sind die Grundlage für pharmakogenetische Leitlinien. Dieser Eintrag erläutert die genetischen Mechanismen und den Phänotyp-Rahmen als Referenzmaterial; er empfiehlt keine Tests oder Dosierungen für einzelne Personen.

Epidemiology

Die Häufigkeit der Metabolisierer-Phänotypen variiert zwischen Populationen: Zum Beispiel unterscheidet sich der Anteil langsamer oder ultraschneller Metabolisierer an Loci wie CYP2D6 und CYP2C19 zwischen Abstammungsgruppen, weshalb Allelfrequenzen in pharmakogenetischen Synthesen nach Populationen angegeben werden (Zanger & Schwab, 2013).

Evidence & guidelines

Professionelle pharmakogenetische Arbeitsgruppen übersetzen den Genotyp in enzymspezifische Empfehlungen; die Leitlinien der Dutch Pharmacogenetics Working Group sind ein veröffentlichtes Beispiel für diese Gen-zu-Leitlinien-Übersetzung (Swen et al., 2011). Die zugrunde liegenden Genotyp-Phänotyp-Beziehungen und ihre Konsequenzen für die Disposition und das Ansprechen sind in wichtigen Übersichtsartikeln dokumentiert (Evans & Relling, 1999; Evans & McLeod, 2003; Zanger & Schwab, 2013; Wilkinson, 2005).

History

Vererbbare Unterschiede im Arzneimittelstoffwechsel wurden Mitte des 20. Jahrhunderts durch Merkmale wie die langsame versus schnelle Isoniazid-Acetylierung und den Debrisoquin-Oxidationspolymorphismus, der später CYP2D6 zugeordnet wurde, erkannt. Ab den 1990er Jahren wurden diese Beobachtungen in die Pharmakogenomik integriert, die die vererbte Variation im Metabolismus als einen vorhersagbaren Determinanten der Arzneimitteldisposition und -reaktion neu interpretierte (Evans & Relling, 1999; Evans & McLeod, 2003), was in formalen Gen-zu-Dosis-Leitlinien gipfelte (Swen et al., 2011).

Key figures

• William E. Evans
• Mary V. Relling
• Howard L. McLeod
• Ulrich M. Zanger

Seminal works

• evans-relling-1999
• evans-mcleod-2003
• swen-2011

Frequently asked questions

Was ist ein langsamer Metabolisierer?

Ein langsamer Metabolisierer trägt Genvarianten, die wenig oder keine funktionelle Aktivität eines bestimmten arzneimittelmetabolisierenden Enzyms hinterlassen, sodass Medikamente, die hauptsächlich von diesem Enzym abgebaut werden, tendenziell akkumulieren, während Prodrugs, die für ihre Aktivierung davon abhängen, wenig aktives Medikament produzieren.

Warum erhöht derselbe Polymorphismus die Exposition gegenüber einem Medikament, verringert aber die Wirkung eines anderen?

Es hängt davon ab, ob das Enzym das Medikament inaktiviert oder aktiviert. Eine reduzierte Aktivität erhöht die Spiegel eines Medikaments, das das Enzym normalerweise inaktiviert, reduziert aber die Bildung des aktiven Metaboliten aus einem Prodrug, das das Enzym normalerweise aktiviert.