Genetische Variation im Arzneimittelstoffwechsel

Genetische Variationen in arzneimittelmetabolisierenden Enzymen – das Thema der Pharmakogenetik – erklären zu einem großen Teil, warum Menschen unterschiedlich auf dasselbe Medikament reagieren. Vererbte Polymorphismen in Genen wie CYP2D6, CYP2C19, CYP2C9, TPMT und UGT1A1 können Individuen zu langsamen, intermediären, extensiven oder ultraschnellen Metabolisierern machen, wodurch sich die Konzentration des aktiven Wirkstoffs und das Risiko unzureichender Wirkung oder Toxizität ändern. Diese Unterschiede sind erblich, variieren zwischen Populationen und bilden eine chemisch-genetische Grundlage für eine individualisierte Pharmakologie.

Definition

Genetische Variation im Arzneimittelstoffwechsel bezieht sich auf vererbte Unterschiede (Polymorphismen) in den Genen, die arzneimittelmetabolisierende Enzyme kodieren, welche die Enzymaktivität verändern, Individuen in Metabolisierer-Phänotypen klassifizieren und zur Variabilität der Arzneimittelexposition und -reaktion beitragen.

Scope

Das Thema behandelt, wie vererbte Variationen in Genen von metabolisierenden Enzymen unterschiedliche Metabolisierer-Phänotypen hervorrufen, welche die wichtigsten polymorphen Enzyme sind und wie diese Variation durch die Pharmakogenetik beschrieben und angewendet wird. Es behandelt die genetische Variation als chemisches, genetisches und pharmakologisches Thema innerhalb des Arzneimittelstoffwechsels; es handelt sich nicht um eine klinische Dosierungsanleitung.

Core questions

• Wie verändern vererbte Polymorphismen die Aktivität arzneimittelmetabolisierender Enzyme?
• Was bedeuten die Metabolisierer-Phänotypen (langsam, intermediär, extensiv, ultraschnell)?
• Welche Enzyme sind die klinisch wichtigsten polymorphen Ziele?
• Warum unterscheiden sich die Allelfrequenzen der Metabolisierer zwischen Populationen?
• Wie übersetzt die Pharmakogenetik diese Variation in Wissen für die Arzneimittelanwendung?

Key concepts

• Pharmakogenetik
• Genetischer Polymorphismus
• Metabolisierer-Phänotypen (PM, IM, EM, UM)
• Sternchen-Nomenklatur (*) für Allele
• Polymorphe Enzyme (CYP2D6, CYP2C19, CYP2C9, TPMT, UGT1A1)
• Genkopienzahl und Duplikation
• Genotyp-Phänotyp-Korrelation
• Populationsspezifische Allelfrequenzunterschiede

Mechanisms

Vererbte Sequenzunterschiede – Einzelnukleotidvarianten, kleine Insertionen oder Deletionen, Gendeletionen und Genverdopplungen – verändern die Menge oder die katalytische Aktivität eines metabolisierenden Enzyms. Loss-of-Function-Varianten reduzieren oder eliminieren die Aktivität, was zu intermediären oder langsamen Metabolisierern führt, bei denen sich ein Substratmedikament anreichert, während Genverdopplungen ultraschnelle Metabolisierer hervorbringen können, die ein Medikament schneller als üblich abbauen; bei Prodrugs, die eine Aktivierung erfordern, ist die Beziehung umgekehrt. Variantenallele werden mit der Sternchen-Nomenklatur (*) katalogisiert, und die Kombination der beiden vererbten Allele sagt einen Metabolisierer-Phänotyp voraus. Da diese Allele in menschlichen Populationen unterschiedlich entstanden und sich verbreitet haben, unterscheiden sich ihre Frequenzen – und damit die typischen Metabolisierer-Verteilungen – zwischen Abstammungsgruppen.

Clinical relevance

Genetische Variationen im Stoffwechsel tragen dazu bei, zu erklären, warum eine Standardexposition gegenüber einem Medikament bei schnellen Metabolisierern zu einer zu geringen Wirkung oder bei langsamen Metabolisierern zu einer übermäßigen Exposition und unerwünschten Wirkungen führen kann, und sie ist die Grundlage für pharmakogenetische Tests und Dosierungsrahmen. Dieser Eintrag erläutert die zugrunde liegende Genetik und Chemie als Referenzwissen; er beschreibt, wie Variationen die Arzneimittelverarbeitung beeinflussen und ist keine Quelle für individualisierte Test- oder Dosierungsempfehlungen.

Epidemiology

Die Allelfrequenzen der wichtigsten polymorphen metabolisierenden Enzyme variieren erheblich zwischen den Populationen: Große Sequenzierungsstudien zeigen, dass die Verteilung der Cytochrom-P450-Variantenallele und damit der Phänotypen der langsamen und ultraschnellen Metabolisierer in verschiedenen Weltregionen deutlich unterschiedlich ist, was ein Grund dafür ist, warum der Metabolisierer-Status nicht aus einer einzigen globalen Zahl abgeleitet werden kann.

Evidence & guidelines

Evidenz stammt aus Genotyp-Phänotyp-Assoziationsstudien, Populationssequenzierungsstudien und klinischen pharmakokinetischen Studien, die in pharmakogenetische Ressourcen und Dosierungsrahmen wie die des Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium (CPIC) und der Dutch Pharmacogenetics Working Group zusammengeführt werden. Diese Leitlinien übersetzen den Genotyp in Verschreibungsrichtlinien für Kliniker; der Themeneintrag hier ist ein Bildungsüberblick und kein Protokoll.

History

Die Pharmakogenetik entstand in den 1950er Jahren aus Beobachtungen ererbter Unterschiede in der Arzneimittelverarbeitung, wie der variablen Isoniazid-Acetylierung und der verlängerten Reaktion auf Succinylcholin, was zum Konzept führte, dass „angeborene Stoffwechselstörungen“ die Arzneimittelreaktion prägen. Die Entdeckung des Debrisoquin/Spartein (CYP2D6)-Polymorphismus in den späten 1970er Jahren und die anschließende molekulare Charakterisierung polymorpher Enzymgene verwandelten das Feld in eine definierte chemisch-genetische Wissenschaft, die später zur genomweiten Pharmakogenomik erweitert wurde.

Key figures

• William E. Evans
• Mary V. Relling
• Richard M. Weinshilboum
• Magnus Ingelman-Sundberg

Seminal works

• evans-relling-1999
• wang-2011

Frequently asked questions

Was ist ein „langsamer Metabolisierer“?

Ein langsamer Metabolisierer erbt zwei Allele eines metabolisierenden Enzyms mit reduzierter oder fehlender Funktion und baut daher seine Substratmedikamente langsam ab, was tendenziell zu erhöhten Medikamentenspiegeln führt; bei Prodrugs, die eine Aktivierung benötigen, kann derselbe Status stattdessen den Wirkstoffspiegel senken.

Warum unterscheidet sich der Metabolisierer-Status zwischen Populationen?

Die Variantenallele, die die Enzymaktivität bestimmen, sind im Laufe der Menschheitsgeschichte unterschiedlich entstanden und verbreitet worden, sodass ihre Frequenzen – und die daraus resultierenden Metabolisierer-Verteilungen – zwischen den Abstammungsgruppen variieren, wie populationsweite Sequenzierungsstudien zeigen.